KIT突变致ROS1阳性肺癌对克唑替尼耐药
ROS1融合基因大约出现在1-2%的NSCLC，FDA批准克唑替尼用于ROS1阳性进展期NSCLC的治疗。科罗拉多大学的医生通过直接分析接受靶向治疗的NSCLC病人标本，发现了KIT活化突变是ROS1阳性病人对克唑替尼耐药的新机制。ROS1融合基因大约出现在1-2%的非小细胞肺癌（NSCLC），同时也在其他多种肿瘤中出现。麻省总院的Shaw教授牵头的一项临床试验（NCT00585195）证实，ROS1阳性的NSCLC接受克唑替尼治疗的中位PFS达到了19.2个月。今年3月，FDA批准克唑替尼用于ROS1阳性的进展期NSCLC的治疗。截止目前，我们对ROS1阳性NSCLC克唑替尼治疗获得性耐药的机制了解十分有限。科罗拉多大学的医生通过直接分析接受靶向治疗的NSCLC病人标本，发现了KIT活化突变是ROS1阳性病人对克唑替尼耐药的新机制。
临床病例：
一位38岁的女性主因严重呼吸困难、咳嗽和体重下降入院，吸烟15包年，胸部CT见图A，最终确诊为乳头亚型IV期肺腺癌。FISH检测证实具有ROS1基因重排，因此接受了克唑替尼治疗，疗效评价为PR（图B）。15个月后出现胸壁的疾病进展（图C），行CT引导下活检。检查并未发现转移病灶出现ROS1融合基因的拷贝数增减，或激酶结构域的继发突变。一项覆盖15个基因的60个点突变的多基因检测发现转移灶具有KITD816G突变，并在测序分析中得到验证，而没有其他突变。克唑替尼治疗前的活检标本并未见KIT突变，RT-PCR也未见KIT基因的表达，在进展后的病灶中检测到了KIT基因的表达。
体外实验研究：
KITD816突变已在胃肠道间质瘤（GIST）中被证实为伊马替尼治疗的继发耐药突变。细胞实验证实，该突变可导致KIT受体自身磷酸化，促进细胞增殖，并可使ROS1阳性的细胞系对克唑替尼耐药。而且，使用KIT抑制剂ponatinib可是KITD816突变的ROS1阳性细胞重新获得对克唑替尼的敏感性。
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