降钙素原能否有效区分脓毒症与非感染性全身炎症反应综合征 ...
作者：郭益群，曹彬单位：首都医科大学附属北京朝阳医院感染和临床微生物科
脓毒症是感染引起的全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)，是急重症患者的常见病因及致死原因。在美国，脓毒症和脓毒性休克是第11位的致死原因。而脓毒症早期恰当的抗生素治疗与预后密切相关，每耽搁1 h会造成生存率下降7%。但早期脓毒症与非感染性的SIRS鉴别很困难。血培养是目前最常用的确诊脓毒症的方法，但由于其时效性较差，存在假阴性率等因素，可能造成治疗的延误，甚至增加病死率。就临床特点而言，发热、心率加快、呼吸增快、血白细胞异常等表现缺乏特异性。如患者有SIRS的临床表现，就一味地使用抗生素广覆盖，甚至重锤猛击，势必造成抗生素的滥用，增加抗生素的毒副作用，造成耐药菌的增加，经济花费增多等，所以临床上一直寻求更好的鉴别脓毒症和非感染性SIRS的标志物。
一、PCT的优势与局限性
20世纪80年代以来，使用较多的ESR和CRP，临床证明对于脓毒症的诊断缺乏特异性，影响因素过多，难以与非感染性的SIRS有效区分开。白细胞介素－6(interleukin，IL－6)在感染刺激早期就迅速升高，在2 h内达到高峰，并在感染控制后降低，但仍缺乏大规模前瞻试验研究的证实，目前的研究结果不足以证明其在鉴别脓毒症和非感染SIRS的价值。PCT于1993年作为感染标志物被描述，近年来被认为是鉴别脓毒症最有前景的生物标志物。对比之前使用的生物标志物，PCT对于脓毒症的诊断有更好的特异度和敏感度，且其水平不受免疫抑制剂和肾上腺激素治疗的影响。PCT在感染发生6～8 h升高，体外稳定，半衰期25～30 h，并在感染控制后24 h很快下降，所以临床上常常用于鉴别感染、判断抗菌治疗反应、指导抗生素降级或停用等。
在我们发现PCT诸多优点的同时，也不得不承认PCT的局限性。PCT的浓度受到很多的因素影响，比如感染的类型及范围、全身炎症反应的程度、是否存在器官功能不全、标本采集时间、免疫状态等。比如局部感染时PCT不升高，或仅仅轻度升高。采集标本过早，即使严重感染PCT可能也并不升高。由于生物标志物的清除率降低，在晚期肾病患者中PCT水平也会升高。还有很多非感染因素会造成PCT升高。比如大的手术、多发创伤、急性胰腺炎、烧伤、心源性休克、急性心肌梗死、移植物抗宿主病等。所以PCT升高在临床上还要考虑多种因素的影响。
二、PCT的生物学特征
PCT是降钙素的前肽蛋白，位于11号染色体的CALC－1基因，经转录、翻译成前降钙素原，再经过修饰，成为116个氨基酸的PCT。PCT经过酶切成为钙抑肽和32个氨基酸的降钙素。在生理情况下，PCT主要由甲状腺C细胞合成，其次肺的神经内分泌细胞有少量表达，血浆浓度很低(<0.1×10－6 g/L)。在炎症刺激下，可以诱导全身各种组织多种类型细胞表达CALC－1基因和释放PCT，血浆中PCT浓度明显升高。微生物毒素如内毒素可以直接刺激组织细胞合成PCT，另外间接通过宿主细胞免疫反应和炎症因子，例如IL－1β、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)－α、IL－6等同样可以促进PCT生成。Matera等研究证实PCT化学结构上有几种阳离子氨基酸，能够直接中和细菌的脂多糖，从而减少主要炎性介质的产生，并对于由脂多糖诱导的辅助性T1细胞、调节性T细胞及单核细胞的级联激活产生的细胞因子(如TNF－α、IL－10等)有显著的抑制作用。在病毒感染时，大量释放干扰素(interferon，IFN)－γ，又可以抑制PCT的表达。因此PCT是全身炎性反应的一部分，是炎性反应急性期的生物标志物，处于炎症反应复杂的因子网络之中。细菌感染是其中一个常见并强有力的刺激因素，但并不是唯一，还包括了其他一些非感染性的启动因素。PCT的产生与免疫系统之间的相互作用在移植患者中有很好的印证，在患者使用抗胸腺细胞治疗早期，尽管没有感染，同样造成PCT急剧升高。
三、SIRS与PCT
SIRS的诱因可以是感染，亦可以是非感染因素。其是以细胞因子以及炎症介质的异常表达、免疫调节失衡为基础，广泛组织细胞损伤为结果的一系列病理生理学过程。现已证实无论感染或非感染因素侵袭机体后，体内均可产生炎症介质和细胞毒素，如TNF－α、 IL－1、IL－6、IL－8等激活粒细胞使内皮细胞损伤，血小板黏附，进一步释放氧自由基和脂质代谢产物等，并在体内形成"瀑布效应"样连锁反应，引起组织细胞损伤。所以从理论上讲，PCT本身处于炎症反应复杂的因子网络之中，不能完全依靠PCT鉴别SIRS的诱因是感染性的还是非感染性。目前现有的临床研究结果也不尽相同。但总体上认为PCT在鉴别脓毒症方面优于之前的生物标志物，但单一依靠PCT来鉴别脓毒症与非感染性SIRS还存在欠缺，必须结合临床其他指标综合判断。
四、PCT的临床研究进展
一项针对急诊患者的研究显示在鉴别脓毒症和非感染性SIRS时PCT的敏感度和特异度分别为75.2%和80.0%，AUC为0.803，但PCT与IL－6及D－二聚体联合鉴别时，敏感度和特异度都有所提高：81.2%和81.0%，AUC为0.866。证实联合临床多项指标较单独使用PCT可以明显提高判读的准确性。本课题组通过14例肝移植患者PCT动态监测发现，肝移植手术可以造成PCT迅速切短暂升高(术后第1天达峰值，最高74.7×10－6 g/L)，之后逐渐下降，如果没有合并脓毒症，PCT在术后9 d降至正常。若患者合并医院获得性感染，PCT再次升高，提示PCT动态监测可为肝移植术后继发细菌感染提供证据。
2006年的一项PCT对于手术后及创伤后脓毒症患者诊断价值的荟萃分析(1996年4月至2004年10月共25项研究2 966例ICU患者)显示，收录的25项研究PCT诊断脓毒症的敏感度42%～97%甚至100%，特异度48%～100%，PCT的界值(0.6～5.0)×10－6 g/L。对比感染性与非感染性SIRS，总的诊断准确性比值比为15.7(95%CI，9.1～27.1)，意味着感染性对比非感染性SIRS，PCT阳性率高出16倍。但从综合受试者工作特征曲线(summary receiver operating characteristic curve, SROC)看PCT的诊断价值，总体上并未达到理想预期。且该研究纳入病例仅包括手术后及创伤后脓毒症患者。
2007年的一项荟萃分析(1996年4月至2005年11月共18项研究2 097例患者)显示：PCT诊断脓毒症的敏感度和特异度均为71%(95%CI，67～76)，AUC 0.78 (95%CI，0.73～83)。但该研究排除了一些特殊部位的感染，如腹腔感染、胰腺炎、脑膜炎，并且该研究没有纳入脓毒性休克。同年另一项有关急诊患者的荟萃分析(17项研究2 008例，9项成年研究，8项儿科研究)，诊断脓毒症的敏感度76%(95%CI，0.66～0.84)和特异度70%(95%CI，0.60～0.79)，AUC 0.84(95%CI，0.75～0.90)。
最近的2013年的一项荟萃分析，共收录30项研究中的3 244例患者，其中1 863(57%)例脓毒症患者，1 381(43%)例非感染性SIRS患者。结果PCT的敏感度0.77(95%CI，0.72～0.81)，特异度0.79(95%CI，0.74～0.84), AUC 0.85 (95%CI，0.81～0.88)。其中各试验所采用的PCT临床界值较广，中位数为1.1×10－6 g/L(四分间距0.5～2.0)。该文章的作者提到此荟萃分析结果可能出现偏差的一些原因，而且也是目前很多试验存在的共同问题：(1)脓毒症本身就缺乏可靠的证据证明，入选标准要求至少有微生物学的证据或者临床疑诊，但其中大部分研究都缺乏详细说明怎样证明是感染的。同时，很多脓毒症的培养结果阴性，由于抗生素的使用，只有30%的脓毒症患者表现菌血症。如果单一以微生物学结果作为脓毒症的入选标准，会造成PCT对于判断脓毒症的假阳性率的增高及特异度的降低。在临床病情判定上，不同研究者之间也存在偏差。(2)文章发表的偏差，一些理想的实验结果的文章更容易发表，因此也会造成PCT判读准确率的提高。所以PCT对于脓毒症的诊断价值还需要有更多的大规模多中心前瞻性随机对照试验来证实。
脓毒症本身是复杂的病理生理过程，目前还没有一个完美的指标能早期准确地诊断，但PCT无疑是目前比较理想的一个生物标志物。PCT以其70%的敏感度和特异度，已经很优秀，优于以往常用的生物标志物，目前大家普遍接受PCT作为急重症患者脓毒症的排除指标较诊断指标更为准确。且当PCT<0.1×10－6 g/L时，强烈提示为非感染性病因；PCT动态检测可以给临床医生更多帮助。应当记住：任何一项化验指标都不能替代临床医师的综合判断，PCT的解读要结合病史、体格检查、微生物学结果综合分析，并建议在病程中动态监测，更有助于诊断的准确性。
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