高敏感方法检测心肌肌钙蛋白临床应用中国专家共识(2014)
中华医学会心血管病学分会中华医学会检验医学分会
心肌肌钙蛋白(cardiac troponin，cTn)是心肌组织损伤时可在血液中检测到的特异性高和敏感性好的标志物，是诊断急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)以及对心脏疾病进行危险分层的良好标志物。高敏感心肌肌钙蛋白(high-sensitive cardiac troponin，hs-cTn)是指用高敏感方法测定cTn，其检测方法已在临床实践中广泛应用。
为了帮助临床医生全面、准确认识hs-cTn，规范、合理应用hs-cTn，科学、恰当解释hs-cTn检测结果，中华医学会心血管病学分会和中华医学会检验医学分会组织国内专家制订了《高敏感方法检测心肌肌钙蛋白临床应用中国专家共识》。
心脏标志物的临床应用可追溯到半个多世纪前。1954年，AST(旧称谷草转氨酶)作为诊断AMI的第一个心脏标志物用于临床，随后乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸激酶在AMI患者中的增高引起重视。10余年后，肌酸激酶同工酶(CK-MB)在AMI患者的异常变化受到广泛关注，一度被视为AMI临床诊断的"金标准"，与AST、LDH一并被称为"心肌酶谱"。1979年，世界卫生组织联合全球主要心血管学术团体提出了AMI诊断标准，"心肌酶谱"成为关键的诊断要素之一。然而临床实践却未尽如人意，以CK-MB为主的"心肌酶谱"的敏感性和特异性尚无法满足临床实际需求。
20世纪80年代末，cTn逐渐进入人们的视野。伴随着临床应用研究的不断深入以及检测方法(试剂)的不断改进，cTn检测对AMI患者的敏感性和特异性日益提升，逐步取代CK-MB等"心肌酶谱"，成为临床诊断AMI的主要心脏标志物。欧洲心脏病学会和美国心脏病学会于2000年联合提出重新定义AMI, cTn变化成为诊断AMI的一个重要条件，这一标准随即得到广大心脏病学学者的认同。全球心脏病学专家在2007年第2版和2012年第3版心肌梗死通用定义中推荐将hs-cTn作为首选心脏标志物。cTn在诊断心肌损伤(包括AMI)中的重要作用得到广泛认同。cTn的应用在一定程度上促进逐步形成急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)的分类。
一、高敏感方法检测cTn定义
近年来，新一代高敏感方法检测cTn的试剂相继问世。hs-cTn崭露头角就引起极大关注。hs-cTn有助于探查既往易被漏诊的微小心肌损伤、更早期诊断AMI、更合理筛查心血管事件高危患者，优化临床治疗决策与预后评估。
评估检测性能是合理选择cTn检测方法的重要步骤。为更明确评估hs-cTn检测方法，美国食品药品监督管理局(FDA)曾与美国的心脏病学、急诊医学、检验医学等领域的专家以及主要的hs-cTn生产厂商共同讨论如何设立判断标准。Apple提出的方案得到较广泛认可(表1)。
建议1 hs-cTn应该能够在50%以上的表面健康人群中检测到cTn，参考范围上限第99百分位值的检测不精密度(以CV表示)应≤10%。
二、高敏感方法检测cTn临床检测
1．表面健康人群中检测到cTn和生理变异：
cTn是心肌细胞的一种结构蛋白。原来认为心肌细胞损伤破坏后cTn才会释放到外周血中被检测到，现在新一代高敏感方法已能在相当一部分表面健康人群中检测到cTn，这可能和心肌细胞的新陈代谢有关。少量的心肌细胞凋亡持续于整个生命周期，这种凋亡现象与年龄变化相关；凋亡的心肌细胞会释放出cTn。
由于hs-cTn已可检测到表面健康人群外周血中的cTn，了解cTn在人体的生理变异已成为可能，这方面的临床应用研究非常有意义。1999年，根据当时对CK-MB生理变异(约9.3%)的了解，提出对cTn的检测CV要求应与CK-MB相仿，即CV≤10%。最近有关cTn生理变异的短期(天内)或长期(天间)的研究为设立cTn临床判断值、合理判断和解释其检测结果提供了重要依据。
还有一些研究表明，有些生理现象也可引起cTn增高，如运动量较大的体育活动(马拉松等)可使运动员外周血中的cTn增高。
2．cTn I与cTn T：
cTn含有cTn C、cTn I和cTn T 3个亚基。在健康人群或心血管病患者体内，cTn I和cTn T二者的分子结构、生物学和释放动力学各有特点。cTn I(包括hs-cTn I)检测方法(试剂)有多家厂商生产，由于检测方法(检测抗体)不同，标准化和一致性存在一定困难，检测结果之间差异较大，难以相互比较；而cTn T(包括hs-cTn T)检测方法(试剂)只有一家厂商生产，标准化和一致性问题相对较小(表2)。在cTn I(包括hs-cTn I)的临床应用和比较不同检测方法之间的结果时应充分注意这一点。但对长期预后预测的准确性，hs-cTn T可能优于hs-cTn I。
建议2 不同的cTn I(包括hs-cTn I)检测结果之间存在差异，难以相互比较，临床应用时应充分注意。
建议3 临床应用研究表明，cTn I和cTn T两者的临床应用价值基本相同。
3．cTn参考范围：
虽然美国临床实验室标准化研究所制定了关于建立参考范围的通用标准，但在建立cTn参考范围时如何设立表面健康人的筛选标准目前并无一致意见。cTn在表面健康人群中存在年龄、性别以及人种间差异：男性cTn检测值高于女性；男性中高龄组cTn检测值高于低年龄组；国内实验室确立的参考范围与厂商说明书标准(主要源自美国和欧洲人群)存有明显差异。这些都表明建立适合于不同检测条件的参考范围十分必要，不宜简单地直接引用厂商提供的源于国外人群的数据。但是在临床实践中是否应按照年龄、性别和人种差异设立cTn参考范围上限值，尚未达成共识。目前研究认为，筛选条件越多，得到的参考范围上限值可能越低。
有关参考范围的研究近年来引起广泛重视。虽然根据选择条件、人群和性别差异获得的cTn参考范围及上限值可能不尽相同，但是对同一人群是否有必要参照性别差异设定临界值现尚无定论。Eggers等报告了参与相同临床研究的各实验室来源的表面健康老年组第70百分位值、第90百分位值、第97.5百分位值、第99百分位值以及可能的临床价值，结果显示不同人群的第99百分位值有所差别；表面健康老年组中男性的第99百分位值相比女性高出1.3～2.6倍。男性组与女性组的均值也不同。研究者提出，采用固定临界值与各个性别组设定不同的临界值相比，预测5年发病风险未见明显差异。另有临床试验表明，适当下调判断值(低于第99百分位值)对于危险分层的价值更大，由此能够更为敏感地筛检出潜在危险人群，因而需重新评估应用第99百分位值实行危险分层的临床地位。
建议4 应重视在表面健康人群中建立hs-cTn参考范围的工作。目前国内共识仍推荐第99百分位值作为参考范围上限，有条件的医疗机构和地区应设立相应参考范围。
4．cTn的临床判断值：
1999年，美国临床生化科学院(national academic of clinical biochemistry，NACB)提出cTn的参考范围上限值(upper reference limit，URL)可以采用表面健康人群第97.5百分位值；而诊断AMI的临床判断值应更高，可以参考ROC曲线(依据CK-MB的诊断基础)判定。以上两个数值间存在的"灰区"，被定义为"微小心肌损伤"。2000年、2007年和2012年相继发布的3版心肌梗死定义文件均指出，AMI时的cTn临床判断值应该采用表面健康人群参考范围上限值的第99百分位值，而且要求这一点的检测CV≤10%(主要为降低假阳性率)；超出该临床判断值同时具有相应临床症状和/或心电图特征性改变的患者，需考虑诊断AMI。但是上述标准在临床应用伊始并未获得广泛认可，主要原因在于当时绝大多数cTn检测方法不能在表面健康人群中检测到cTn，更达不到第99百分位值时检测CV≤10%的要求。专家们因而认为检测到cTn即表明可能存在心肌损伤、坏死，并建议将能够达到CV≤10%的最小检测值作为临床判断值用于AMI的诊断，这一界值通常高于第99百分位值。hs-cTn可在大部分(≥50%)表面健康人群体内检测到，且参考范围上限的第99百分位值的CV≤10%，满足了2000年、2007年和2012年心肌梗死定义文件要求。
建议5 hs-cTn临床判断值取参考范围上限的第99百分位值，这一点的检测CV应达到≤10%。
5．cTn的结果报告：
目前文献中的hs-cTn结果报告单位有多种，极易引起结果判读偏差，影响研究结果可比性。近年来专家建议应用符合国际单位制的ng/L作为hs-cTn的结果报告单位。
建议6 hs-cTn的检测结果应以ng/L作为报告单位。
6．cTn的检测时间：
鉴于cTn在诊断急性心肌损伤，特别是AMI时格外重要，cTn的检测时间必须满足临床实际需求。1999年NACB就提出，cTn从标本采集、检测到报告，临床医生的急诊检测周期应控制在1 h之内，这已形成心血管病和检验医学等相关专家学者的共识。医院检验工作人员应该充分重视及时、准确提供cTn检测结果的重要性，这有助于临床医生早期诊治AMI患者。医院检验科室应努力缩短检测周期，满足临床需求。
建议7 cTn的急诊检测周期应努力达到<1 h，满足临床需求。
7．即时检验方式检测cTn：
随着检测技术的发展和医学科学的进步，操作简单、可快速得到检测结果的即时检验(POCT)逐步受到欢迎。采用POCT的方式检测cTn有助于缩短检测周期。选用POCT方式检测cTn的方法应该是定量的。与医院检验科室采用的大中型免疫分析仪相比，POCT方式检测cTn的敏感性存在一定差异。必须指出，由于POCT对cTn的检测敏感性不足，当部分POCT检测为"阴性"时，很难确定其是否为真阴性，临床应用时应特别注意。应尽可能选择分析敏感性高的检测cTn的POCT仪器；必要时对POCT检测阴性的结果应采用更敏感的方法确认(例如可采用大中型免疫分析仪检测以明确检测结果)。生产厂商应努力提高POCT方式检测cTn的分析敏感性。
建议8 POCT检测cTn的分析敏感性可能欠佳，临床对检测的"阴性"结果应特别注意。
三、hs-cTn的临床应用
1．早期诊断急性心肌损伤：
临床上引起cTn检测结果增高的原因有多种。cTn增高提示心肌损伤，心肌损伤的病因应结合临床情况分析。由于检测方法更敏感，应用hs-cTn可使心肌损伤(包括AMI)的诊断提早。以前，临床通常需等约6 h，观察cTn的有意义增高。如今采用高敏感的方法检测cTn，只需3 h就可检测到有助于临床诊断AMI的cTn增高。但仍存在困惑临床医生的问题，例如如何定义一些略高于第99百分位值的患者。若将表面健康人群第99百分位值定为URL，那么理论上就有1%的表面健康人的cTn高于这一数值。cTn增高只表明可能存在心肌损伤的病理机制，还需根据具体临床情况判别心肌损伤的病因。
一般认为，连续观察到cTn增高或降低(变化)是提高ACS诊断特异性的关键之一，不能仅仅依靠单一的第99百分位值或ROC曲线的最佳点。动态观察两点间的变化率有助于提高cTn的ACS诊断价值(临床特异性)。临床对于胸痛、疑似ACS的患者，可同时记录心电图和检测hs-cTn。若心电图已出现ST段抬高，甚至观察到病理性Q波，结合病史，可立即诊断ST段抬高型心肌梗死(STEMI)并立即采取适当的干预措施，不必等待hs-cTn结果。如暂时尚未观察到心电图的改变或心电图改变不足以诊断AMI而hs-cTn明显增高，结合病史可考虑非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)诊断。若心电图无明显异常或心电图改变不足以诊断AMI，hs-cTn仅略高于参考范围上限，可2～3 h后复查hs-cTn，若相邻两个时间点检测值的变化<20%，可基本排除AMI等急性心肌损伤；若变化≥20%，可考虑NSTEMI的诊断。若心电图无明显异常或心电图改变不足以诊断AMI，hs-cTn也未增高，患者症状发作≥6 h，可出院接受负荷试验进一步明确诊断。如症状发作<6 h，3 h后复查hs-cTn，若相邻两个时间点检测值变化<50%，且疼痛已缓解，GRACE评分<140，鉴别诊断除外相关疾病后可出院；若相邻两个时间点检测值变化≥50%，可考虑NSTEMI的诊断。hs-cTn早期诊断或排除AMI流程见图1。
国内研究观察到，AMI患者中入院即刻hs-cTn T增高的占90.3%；而常规方法检测到cTn T增高的仅61.9%，即入院即刻hs-cTn T在诊断AMI时的敏感性比常规方法提高28.4%。国外研究认为，观察hs-cTn动态变化时采用绝对值变化来判断有更好的临床敏感性和特异性。但究竟是观察相对百分比变化还是绝对值变化更好，尚无一致意见。一般认为，观察绝对值的变化与采用的检测方法、临床实验所观察的人群等因素有关，因此推荐仍以观察相对百分比变化为宜。近年研究表明，应用hs-cTn检测在就诊后1～3 h就可对疑似ACS患者的做出诊断和鉴别诊断。另外，AMI患者若入院即刻hs-cTn未明显增高，间隔2～4 h后大多出现进一步增高，增高的变化率大多≥20%；而其他心脏病患者中hs-cTn虽也有增高，但间隔4 h后大多变化<20%。这种情况有助于除外AMI的诊断。目前对除外AMI诊断的时间并无明确规定，推荐至少观察6 h。
根据2012年指南建议，若经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后3～6 h以及12 h的hs-cTn检测值>5倍URL以上并有相应影像学改变，可诊断PCI术后心肌梗死；冠状动脉旁路移植(CABG)术后48 h hs-cTn检测值>10倍URL以上并有相应影像学改变，可诊断为CABG术后心肌梗死。
建议9 hs-cTn可在心肌损伤后1～3 h就检测到有临床意义的增高。
建议10 cTn检测结果增高提示心肌损伤，但不一定都是心肌梗死。心肌损伤的病因应根据临床情况具体分析。
建议11 临床胸痛的疑似ACS患者，若心电图已出现ST段抬高，甚至有病理性Q波，结合病史可考虑AMI诊断，不必等待hs-cTn检测结果。
建议12 临床胸痛的疑似ACS患者，如暂时尚未观察到心电图改变，而hs-cTn明显增高，结合病史可考虑NSTEMI诊断。
建议13 临床胸痛的疑似ACS患者，若心电图无明显异常，仅hs-cTn略高于参考范围上限，则可间隔2～4 h观察hs-cTn变化。
建议14 临床胸痛疑似ACS的患者，若心电图无明显异常，hs-cTn未高于参考范围上限，可间隔2～4 h观察hs-cTn变化。
建议15 连续检测cTn时，若相邻两时间点(例如间隔2～4 h)的hs-cTn变化≥20%，可认为很可能是急性、进行性心肌损伤。
2．在其他心脏疾病患者中检测到cTn的意义：
除ACS外，临床医生还需分析cTn升高的其他潜在病因。临床研究发现，采用高敏感方法可在一些稳定性心脏疾病中或其他非缺血性心肌疾病中检测到cTn增高(表3)。第3版心肌梗死通用定义中将心肌损伤所致cTn升高的临床情况分为4类：(1)心肌缺血直接所致心肌损伤；(2)供需失衡相关心肌缺血损伤；(3)与心肌缺血无关的心肌损害；(4)混杂或不明原因心肌损伤。
在稳定性冠心病等器质性心脏病患者常可见cTn升高。伴斑块不稳定或易损斑块的稳定性心绞痛患者，hs-cTn T超过参考范围上限第99百分位值者比例为37%。
hs-cTn升高与心力衰竭患者全因死亡和心血管死亡相关，校正传统危险因素、肾功能以及N末端B型利钠肽原、高敏C反应蛋白后仍存关联。非心源性胸痛患者hs-cTn T>表面健康人群参考值上限第99百分位值，提示高全因死亡风险。
连续监测hs-cTn(间隔2～4 h)可有助于区分患者究竟是急性心肌损伤(缺血)，或慢性损伤(心脏结构性病变或其他病变)，提示cTn不仅是ACS的生物标志物，而且也有可能成为筛查临床症状不明显的心脏疾病的标志物。
建议16 连续检测cTn，若相邻两时间点(例如间隔2～4 h)的hs-cTn变化<20%，很可能是慢性、稳定性心脏疾病。
3．hs-cTn用于ACS的危险分层：
准确应用cTn不仅有助于诊断，也有助于ACS预后的危险分层，hs-cTn能更敏感用于ACS危险分层。对心血管病患者、门诊患者或社区人群的多项研究发现，hs-cTn增高以及增高变化程度与之后的心血管事件明显相关，长期连续观察更有价值；分析cTn的检测值结合变化率有助于预测长期的心力衰竭或心血管事件的发病率或病死率；hs-cTn检测值在老年人和男性中相对更高。
近期研究还提示，急诊胸痛患者如入院即刻hs-cTn T<5 ng/L且无缺血性心电图征象，30 d内心肌梗死或死亡风险最低，阴性预测值分别为99.8%和100%，患者心血管事件发生率显著降低。
建议17 hs-cTn用于心血管事件的危险分层更敏感，检测到hs-cTn增高与此后的心血管事件明显相关。
四、心肌损伤早期标志物
由于检测方法更敏感，目前在心肌缺血损伤早期就可检测到hs-cTn。cTn心肌特异性很高，因此心脏特异性相对不高的"早期标志物"(如肌红蛋白等)在诊断急性心肌损伤时的临床价值明显减少。
建议18 由于hs-cTn的应用，一些"早期标志物"的临床应用价值大大减小。
专家组成员
专家组成员(以姓氏笔画为序)：王焱(厦门大学附属中山医院厦门心脏中心心内科)；王建安(浙江大学医学院第二附属医院心内科)；宁田海(中华医学会心血管病学分会)；安冬青(新疆维吾尔自治区中医医院心内科)；朱建华(浙江大学医学院附属第一医院心内科)；张运(山东大学齐鲁医院心内科)；张捷(北京大学第三医院检验科)；张戟(上海第十人民医院心血管内科)；陈文祥(国家卫生和计划生育委员会临床检验中心)；陈纪言(广东省人民医院心血管病研究所)；陈良龙(福建医科大学附属协和医院心内科)；张真路(武汉亚洲心脏病医院检验科)；陈韵岱(解放军总医院心内科)；杨新春(首都医科大学附属北京朝阳医院心内科)；尚红(中国医科大学第一医院检验科)；郑卫东(广东省人民医院检验科)；杭靖宇(上海交通大学附属第六人民医院心内科)；赵水平(长沙市湖南湘雅二医院心内科)；郝晓柯(第四军医大学西京医院检验科)；徐亚伟(上海市第十人民医院心内科)；葛雷(复旦大学附属中山医院心内科)；葛均波(复旦大学中山医院心内科)；韩雅玲(沈阳军区总医院心内科)；霍勇(北京大学第一医院心内科)；潘柏申(复旦大学中山医院检验科)；魏盟(交通大学上海第六人民医院心内科)
执笔：潘柏申
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