脑脊液实验室检查在中枢神经系统感染性疾病诊断中的应用
作者：郭立超1, 李娇2, 魏晓龙3单位：1.解放军第252医院,2.河北省第六人民医院,3. 第二炮兵保定离职干部休养所
中枢神经系统感染（central nervous system infection, CNSI）在临床上常见于3 种颅内感染性疾病：结核性脑膜炎、病毒性脑膜炎和化脓性脑膜炎, 术后病死率和致残率较高。国内报道CNSI的发生率可达3.71%。目前, 脑脊液生化常规检查为临床提供的信息很少, 并且作为CNSI诊断的金标准, 脑脊液细菌培养由于耗时长、检测阳性率低, 难以完全满足临床需要。因此, 寻找能快速检测CNSI的辅助诊断指标, 并对其作出正确的鉴别诊断, 尽早进行干预治疗, 对降低病死率、及早预防并发症具有重要的临床意义和社会经济意义, 且日益受到国内外学者的关注。为此, 我们将有关脑脊液实验室检测指标在CNSI诊断中的应用进行了总结。
一、腺苷脱氨酶（adenosine deaminase, ADA）
ADA是一种与机体细胞免疫有关的核酸代谢酶, 主要由T淋巴细胞分泌, 广泛存在于人体各组织和细胞中, 其活性水平与T淋巴细胞数量、活性以及机体的免疫状态密切相关。当结核分枝杆菌侵入机体中枢神经系统引起结核性脑膜炎时, 机体免疫系统受到刺激, 从而使得患者脑脊液ADA水平明显增高。有文献报道, 测定血液、体液和脑脊液中的ADA水平有助于某些疾病的诊断、鉴别诊断和治疗监测。傅钰等回顾性分析了101例脑膜炎患者脑脊液ADA水平, 结果表明结核性脑膜炎组ADA 活性明显高于非结核性脑膜炎组（P< 0.05）。刘竹枫等通过检测20例结核性脑膜炎、26例病毒性脑膜炎和21例化脓性脑膜炎患者ADA水平, 证实结核性脑膜炎组ADA水平明显高于病毒性脑膜炎组和化脓性脑膜炎组（P< 0.01）。以上文献结果充分证明了脑脊液中ADA水平是早期诊断结核性脑膜炎的重要指标。吴素芳等对住院治疗的50例结核性脑膜炎患者脑脊液ADA水平进行研究, 发现发治疗后3、6、9周ADA水平明显低于入院时(P< 0.05）。提示不同病情程度的脑脊液ADA水平差异明显, 且随着患者病情的好转, 脑脊液ADA水平明显降低。因此, 脑脊液中ADA可作为结核性脑膜炎早期诊断与鉴别诊断的一个重要辅助指标, 对其进行动态监测可指导临床治疗, 并对治疗效果进行评估。
二、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）和乳酸（lactic acid, LA）
LDH是糖无氧酵解及糖异生的重要酶系之一, 催化LA生成丙酮酸。LDH存在于机体所有组织细胞内, 有明显的组织特异性, 但在脑脊液中的含量极低, 只有血清含量的10%。当发生CNSI时, 病原菌生长繁殖, 造成脑组织炎性水肿, 血脑屏障通透性增加, 细胞内LDH等生物活性酶释放到脑脊液中, 使脑脊液中LDH水平升高。江莲英等检测了103例脑膜炎患者脑脊液LDH水平, 结果显示细菌性脑膜炎患者脑脊液LDH水平远高于病毒性脑膜炎患者和结核性脑膜炎患者（P< 0.05）。说明脑脊液LDH水平可作为鉴别诊断CNSI敏感而可靠的诊断指标。
LA是糖酵解反应的最终产物。正常人脑脊液中LA水平很低, 而脑脊液LA水平主要反映了中枢神经系统糖酵解代谢的状况。当患细菌性脑膜炎时, 血脑屏障通透性增加, 进入脑脊液的血氨增多, 脑血流减少, 无氧酵解增加, 脑脊液LA水平增高。病原菌及粒细胞代谢过程中亦产生LA, 上述原因均可导致脑脊液中LA水平明显增高。邹立新等检测了123例脑膜炎患者脑脊液LA水平, 结果显示对照组和病毒性脑膜炎组脑脊液LA水平明显低于化脓性脑膜炎组、结核性脑膜炎组（P< 0.05）, 以化脓性脑膜炎组为最高。提示脑脊液LA可用于细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎的鉴别诊断。
三、免疫球蛋白（immunoglobulin, Ig）
Ig是机体免疫系统的重要组成部分。机体抗感染主要以IgA、IgG、IgM为主。正常脑脊液中Ig来源于血清, 并受血清水平的影响。在发生CNSI后, 由于血脑屏障受到破坏及炎症影响, 脑脊液中的Ig会有不同程度的升高。研究显示化脓性脑膜炎和结核性脑膜炎患者脑脊液中Ig水平均明显高于病毒性脑膜炎患者（P< 0.01）, 并且化脓性脑膜炎IgM升高较结核性脑膜炎更显著, 而结核性脑膜炎IgA、IgG明显高于化脓性脑膜炎（P< 0.05）。由此可见, 脑脊液Ig水平测定有助于诊断和鉴别诊断颅内炎性病变的性质, 是区分化脓性脑膜炎、病毒性脑膜炎、结核性脑膜炎的良好辅助指标之一。曾红梅等通过类似研究证实脑脊液Ig水平对小儿脑膜炎的鉴别诊断也有一定的价值, 特别是动态观察脑脊液中Ig水平的变化, 对小儿化脓性脑膜炎和结核性脑膜炎的鉴别诊断具有重要的参考价值。
四、降钙素原（procalcitonin, PCT）
PCT是近年来研究较为热门的一种炎性分子。PCT是无激素活性的降钙素前肽物质, 正常情况下, PCT水平非常低, 在健康人血清中几乎检测不到。研究表明, 全身细菌感染时PCT水平明显增高, 而病毒感染或非感染性炎症反应时PCT正常或轻微增高。目前, 关于检测脑脊液PCT水平鉴别诊断CNSI的说法各不相同。范士英等研究发现脑脊液PCT在鉴别化脓性脑膜炎与病毒性脑膜炎方面以0.5 ng/mL为临界值, 有着较高的敏感性（95.7%）和特异性（82.6%）。还有学者研究认为脑脊液PCT> 0.5 ng/mL是诊断细菌性脑膜炎的指标, 而局灶性感染和病毒性脑膜炎患者脑脊液PCT水平一般不会高于此值。李振光等回顾性分析了123例新生儿化脓性脑膜炎患儿血液及脑脊液中的PCT水平, 根据入院后脑脊液细菌培养涂片革兰染色结果分为革兰阳性菌组及革兰阴性菌组, 结果显示这2个组血液及脑脊液中PCT的表达量明显升高（P< 0.01）。提示细菌感染时可刺激体内PCT的合成, 并且PCT水平与感染的严重程度呈正相关。因此, 血清和脑脊液PCT可作为细菌感染时一种敏感而特异的标志物, 并广泛应用于重症感染性疾病的鉴别诊断。
五、细胞因子
近年来, 脑脊液细胞因子的检测已逐渐成为诊断CNSI的研究热点, 其中研究最多的是脑脊液肿瘤坏死因子-α （tumor necrosis factor-alpha, TNF-α ）和白细胞介素-6（interleukin 6, IL-6）。
1.TNF-α TNF-α 是一种主要由单核-吞噬细胞产生的多肽细胞因子, 可诱导其他细胞因子的释放, 引起发热、休克, 还可使内皮细胞活化而导致血管通透性增加, 在抗感染过程中发挥重要作用。有研究表明幼儿发生急性CNSI时, TNF-α 水平明显增高, 并且与病情密切相关。吕进泉等的研究结果显示化脓性脑膜炎组脑脊液TNF-α 的阳性率明显高于病毒性脑膜炎组（P< 0.05）。夏明万等检测了67例细菌性颅内感染患者的脑脊液TNF-α 水平, 结果发现高水平TNF-α 可作为诊断细菌性颅内感染较灵敏和特异的指标; 当TNF-α > 75.8 pg/mL时, 鉴别细菌性及病毒性颅内感染的灵敏性及特异性均达100%。由此可见, 脑脊液中TNF-α 水平在鉴别中枢神经系统细菌性和病毒性感染中具有重要的意义。这为细菌性和病毒性颅内感染的鉴别提供了依据。
2. IL-6 IL-6是一种广泛存在于中枢神经系统中具有广泛生物学活性的细胞因子, 参与调节机体的免疫反应, 并在神经系统及机体应激反应中发挥作用, 其调控失常与多种炎症疾病有关。IL-6还可由TNF-α 诱导产生, 作为第二介质发挥作用, 共同参与炎症反应, 进一步促进感染的发展。研究表明感染性脑膜炎患者脑脊液IL-6水平明显升高。王蓓红等的研究显示病毒性脑膜炎组IL-6水平与对照组有明显差异（P< 0.01）。说明IL-6参与了CNSI的病理、生理过程, 并且IL-6可以作为一项反映病情轻重程度的指标。研究表明脑脊液IL-6水平检测对儿童病毒性脑膜炎的诊断也有一定的临床意义。因此, 测定脑脊液IL-6水平有助于CNSI中细菌性与非细菌性感染的鉴别诊断。
六、展望
综上所述, 脑脊液的实验室检测指标对于CNSI的诊断、鉴别诊断和病情评估具有重要意义, 但每一项实验室指标在其临床应用时均有不足之处。多项指标的联合应用必然是CNSI早期诊断的发展趋势。因此, 随着分子生物学等新的检测技术的出现, 将会有更多、更准确、更特异的脑脊液检测指标运用于颅内感染, 为CNSI的诊断、治疗提供更为可靠的实验室诊断依据。
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