维生素D及其受体与临床相关疾病的意义

扬雷

       维生素D(VitaminD,VitD)对人类健康特别是儿童健康具有重要意义,VitD缺乏性佝偻病是我国儿童重点防治的四病之一.临床发现VitD缺乏性佝偻病除骨骼病变外,同时可影响神经,肌肉,造血及免疫等组织器官的功能.
       近年来对VitD的研究取得了重大进展.
一,维生素D及维生素D受体
       VitD1922年发现并命名.VitD除肠道吸收外,皮肤合成也是重要来源,VitD在肝脏和肾脏羟化酶作用下转化为其活性形式1,25-(OH)2-VitD。
       VitD不是直接作用于靶器官,而是通过与维生素D受体(vitaminDreceptor,VDR)结合而发挥作用的.VDR的配体为1,25-(OH)2-D3,受体与配体相结合形成激素-受体复合物,再与细胞核的VitD反应元件相结合,激活或抑制含有VitD反应元件的基因,从而发挥其生物学作用VDR属于甲状腺素,皮质类固醇激素等核受体超家族成员,VDR基因已经被克隆,人VDR受体基因位于第12染色体长臂q13-14区,含有11个外显子,ⅠA,ⅠB,ⅠC编码51UTR区参与VDR转录,VDR基因与其他核受体基因类似,含两个锌指,不同的是VDR基因存在第5号外显子.
       VDR基因存在多态性,常见的多态性有2号外显子的FokⅠ位点.研究发现VDR能在多达三十个不同组织和细胞中表达.
二,维生素D,维生素D受体生理作用
       研究发现VitD具有广泛的重要的生理功能,除调节体内钙磷平衡外,还影响免疫,神经,生殖,内分泌,上皮及毛发生长等,故有学者认为VitD是一种激素而不是维生素,称之为VitD内分泌系统.VitD及VDR靶位点及其作用见表1.VDR基因剔除鼠(VDR裸鼠)的问世为研究VitD及VDR的作用提供了极好的手段,VDR基因剔除鼠杂合子表型正常,纯合子表型与遗传性低钙血症性抗VitD佝偻病临床表现极其类似,不仅有低骨密度,低钙血症,低磷血症,高甲状旁腺素血症,1,25-(OH)2-D310倍升高,24,25-(OH)2-D3明显降低,而且出现脱发,高血压,免疫异常,肿瘤等.
三,维生素D及其受体的临床意义
       研究表明VitD,VDR不仅具有重要的生理作用,而且在人类疾病发生和发展中也具有重要意义.
(一)佝偻病和骨质疏松
       VitD与佝偻病及骨质疏松的关系无疑是最引人注目的,近年来美国儿童佝偻病发生率明显回升,同时佝偻病在其他人群中,如年轻人,中年人和老年人已很常见,如在波士顿18～29岁医务人员中,冬末约有36%的人患有VitD缺乏症.
       佝偻病,骨质疏松的发生有家族性,有人推测可能与VDR基因有关,研究表明VDR基因多态性与骨密度,骨质疏松,高甲状旁腺血症相关联.佝偻病儿童ff基因型检出率较低,FF基因型较高.研究发现慢性肾功能衰竭患者肾组织1-α(OH)酶活性降低,导致肾性佝偻病和继发性高甲状旁腺素血症.
       VitD缺乏性佝偻病与1-α(OH)酶基因缺陷有关,其基因缺陷位点与人类1-α(OH)酶在染色体上的位点一致,克隆鼠的1-α(OH)酶P450cDNA也证实了这一点.人类VDR基因缺陷所致的遗传性低钙血症性抗VitD佝偻病表型特征不仅有佝偻病表现,如严重的下肢弓形,身材短小,且常表现秃头,提示VDR与毛发生长有关.预防营养性佝偻病,一是要提高对本病的认识,二是应认识到常规补充VitD的重要性.2003年美国儿科学会提出了关于预防佝偻病和VitD缺乏,小儿VitD摄入量新的指南,推荐所有婴儿(包括纯母乳喂养儿)在生后的前2个月内VitD摄入量每天至少为200IU,这个推荐量也适合于所有的儿童青少年.
(二)心血管系统
       1.高血压:流行病学和临床研究证实VitD与血压呈负相关,血压升高或高血压的检出率与纬度呈线性相关,冬天血压较夏天为高,血浆1,25-(OH)2-D3水平与血压呈负相关,应用紫外光及VitD治疗能降低高血压患者的血压.VitD与血压相关联的机制尚不清楚.有人认为与VitD影响细胞内钙离子浓度有关,新近研究表明其可能与肾素-血管紧张素系统密切相关.VitD水平与血浆肾素活性呈负相关,应用1,25-(OH)2-D3治疗能降低血浆肾素活性及血管紧张素Ⅱ水平,降低血压和延缓心脏肥厚.在VDR基因剔除鼠,肾脏肾素mRNA和蛋白质水平增加,血浆血管紧张素Ⅱ含量增加,但肝脏的血管紧张素原表达不变,提示VitD可能是肾素表达的负性调节子.有研究表明VDR基因剔除鼠心脏A型心钠素表达水平明显升高,VitD下调其表达,心钠素影响水盐代谢和血压,此也证实VitD与血压相关.
       2.冠心病:流行病学研究发现,血浆25-(OH)-VitD水平与心肌梗死的发生率呈负相关.与静坐生活方式比较,体育锻炼增加血25-(OH)-VitD的含量,不饱和脂肪酸饮食能减少血清1,25-(OH)2-D3与VitD结合蛋白的结合,故具有生物活性的1,25-(OH)2-D3含量相对增加.研究表明IL-6,TNF-α与25-(OH)-VitD呈正相关,1,25-(OH)2-D3抑制IL-1,IL-6,IL-12和TNF的合成[17,18].此可能为VitD与冠心病相关的机制之一,因冠心病是一种低度系统性慢性炎症性疾病.
(三)免疫调节与免疫性疾病
       VitD具有重要的免疫调节作用,1,25-(OH)2-D3促使单核细胞分化为巨噬细胞,巨噬细胞为机体第一道非特异性免疫防线.巨噬细胞含有1α羟化酶,能促进1,25-(OH)2-D3的合成,反过来,局部1,25-(OH)2-D3增加又能提升巨噬细胞酶的活性.1,25-(OH)2-D3能抑制细胞因子的合成,减少细胞表面MHC-Ⅱ分子,减少巨噬细胞对淋巴细胞抗原特异性活性.抑制Th-2细胞IL-2,IL-6的产生及T细胞增生,抑制GM-CSF,γ干扰素的产生和细胞毒及自然杀伤T淋巴细胞的活性.此外,1,25-(OH)2-D3提升巨噬细胞细胞毒作用,阻滞中性粒细胞arachidonic酸释放.因此1,25-(OH)2D3在感染免疫性疾病的发生发展中有重要作用.研究发现,60%以上的风湿性关节炎患者血25-(OH)-D水平低于50nmol/L,16%的患者低于12.5nmol/L,活动期患者降低更明显.风湿性关节炎动物模型应用VitD制剂能减少IL-1,IL-6,IL-12和TNF的合成,明显抑制疾病的活动性,作用与剂量有关,1 g1α-VitD疗效不佳,2 g1α-VitD或较大剂量的VitD和25-(OH)-D治疗则能明显缓解患者疼痛,伴随血C反应蛋白水平明显降低.
       VitD与感染性疾病的关系资料不多,血VitD水平降低,则感染危险性增加,如佝偻病患儿易患急性呼吸道感染和肺炎,应用VitD和钙剂治疗能明显减少呼吸道感染的发病率.研究表明亚临床型VitD缺乏也与反复呼吸道感染密切相关.结核感染患儿1,25-(OH)-D3水平降低,VDR基因Taq1多态性与结核的易感性相关联.VDR多态性与多种自身免疫性疾病相关联.与对照组比较,原发性胆汁性肝硬化与BsmⅠ多态性,自身免疫性肝炎与FokⅠ多态性明显相关,此有助于明确自身免疫性疾病复杂的免疫耐受的机制.
       研究发现溃疡性结肠炎和克隆病患者血清25-(OH)-D水平明显降低,在IL-10基因剔除鼠动物模型,如合并VitD缺乏,能自发出现与人类炎症性肠病类似的症状,如腹泻,恶液质等,死亡率很高,补充VitD明显改善.VDR基因多态性研究发现,与对照组及溃疡性结肠炎比较,克隆病患者8号外显子352密码子TaqⅠ多态性(基因型"tt")明显增高.
(四)1型糖尿病
       VitD与胰岛素功能密切相关,其活性下降导致胰岛素抵抗和胰岛素分泌减少.流行病学资料显示黑色皮肤的亚洲移民非胰岛素依赖性糖尿病发病率比英格兰白种人要高4～5倍,动物实验表明VitD参与NOD鼠糖尿病的进展.VDR基因多态性研究发现,At,Bt增加1型糖尿病的危险性,而AT和at则对人体有保护作用,提示VDR可能是糖尿病易感基因.其机制考虑与VDR免疫调节作用有关,因免疫紊乱在1型糖尿病发病中有重要作用.有人发现1型糖尿病患儿VDR基因多态性未发现明显改变,但糖尿病女童ApaⅠ,BsmⅠ和TruⅠ等位基因频率明显增高.
(五)肿瘤
       1,25-(OH)2-D3对细胞健康是极其重要的,不仅调节细胞生长和分化,而且影响细胞凋亡,肿瘤细胞侵袭和转移.流行病学资料发现癌症的发生与预后同VitD/1,25-(OH)2-D3的水平及VDR基因多态性相关联.生活在高纬度地区的人癌症(如结肠,乳腺和前列腺癌等)的发生率及死亡率较高,并且发现1,25-(OH)2-D3≥20ng/ml的正常成人,结肠癌的危险性减少一半以上.恶性黑色素瘤细胞能表达VDR,1,25-(OH)2-D3在能抑制体外培养的黑色素细胞的增生分化及扩展,恶性黑色素瘤患者血清1,25-(OH)2-D3水平降低.此外VitD3类似物已被用于癌症的化疗.
       近年来焦点集中在1,25-(OH)2-D3控制局部生长代谢的重要性上,如局部组织的24羟化酶.除传统的1,25-(OH)2-D3-VDR传导通路抑制细胞生长和侵袭外,细胞质的信号通路日益引起重视,细胞质信号通路不仅调节细胞生长和分化,而且与凋亡有关.
(六)神经与肌肉疾病
       VitD与神经肌肉功能密切相关.血清25-(OH)-D<50mmol/L者,常出现身体站立不稳,<30mmol/L时肌肉力量明显减弱,出现步态改变,从椅子上站立困难,爬楼梯无力等.广泛性肌痛是骨质疏松性肌病的重要临床特征,伴随肌酶降低,补充VitD则明显好转.且有研究发现VDR基因多态性影响肌肉功能.VitD还影响平滑肌功能,与充血性心力衰竭有关,心衰严重程度的生化标记物-血NT-proANP水平同血清25-(OH)-D水平相关.VitD影响肌肉功能机制可能与VitD参与肌肉细胞内钙的代谢有关.研究表明VitD对肌肉组织作用的分子生物学机制包括遗传学及非遗传学作用,遗传学作用主要指1,25-(OH)2-D3结合到其核受体VDR上导致mRNA基因转录的变化和随后的蛋白质合成改变.非遗传学作用是指与细胞膜VDR受体的结合.VDR基因能在神经细胞和神经胶质细胞表达,1,25-(OH)2-D3与神经因子的生物合成和表达有关,并抑制NO合成酶的合成,动物模型发现VitD具有神经保护和免疫调节作用,提示其在神经退行性病变和神经免疫疾病有一定的应用价值.此外,1,25-(OH)2-D3可致神经胶质瘤细胞死亡,引起人们对应用该激素治疗脑肿瘤的兴趣.
(七)皮肤病
       1994年局部VitD制剂获美国FDA批准用于治疗斑块型牛皮癣,开创了局部应用VitD治疗皮肤病的新纪元.其机制与VitD抑制细胞增生及具有免疫调节作用有关,研究发现1,25-(OH)2-D3能调节上皮细胞分化与增生,减少培养的角化细胞增生,促进其分化,故对角化细胞紊乱性疾病-牛皮癣有效.此也提示VitD可应用于治疗其他角化细胞紊乱性皮肤病,如先天性ichthyose,pityriasisrubra以及其他类型的牛皮癣,morphea等.
(八)肾脏疾病
       肾脏疾病如远端肾小管酸中毒,先天或后天原因所致的慢性肾功能障碍均会导致钙磷代谢紊乱,出现佝偻病改变,应用1,25-(OH)2-D3治疗明显好转,但同时1,25-(OH)2-D3肠道钙磷吸收增加及骨矿物质动员导致高钙和高磷血症,新近有人应用新的VitD类似物—19-nor-1,25-(OH)2-D2和1,α-(OH)-D2治疗肾性佝偻病获得成功,能抑制PTH活性,但对钙磷代谢则影响不大.研究发现VDRBsmⅠ基因与肾脏病继发性高甲状旁腺素血症相关,携带VDRBB基因型的血透患者甲状旁腺切除术比率较低,时间较迟.
四,维生素D及维生素D受体研究展望
       VitD具有激素的作用,其受体VDR是一种核受体,具有广泛的生理作用,是维持人体健康,细胞生长和发育必不可少的物质.对VitD和VDR的深入研究,不仅能进一步阐明人类疾病的发病机制,而且VitD及其类似物能为临床疾病的治疗开辟新的途径.
                                                                                                    编辑：范伟伟

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