解读ABCD原则：个体化血糖目标的制定、优化及控制策略

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作者：杨文英
单位：中日友好医院内分泌科

糖尿病领域大规模的临床试验英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）以及糖尿病控制与并发症试验（DCCT）等[1, 2]都提示，强化血糖控制可以降低早期糖尿病微血管病变。同时，也有研究提示，在糖尿病病程较长、年龄较大、具有多个心血管危险因素或已发生过心血管病变的人群中，强化血糖控制并不能降低心血管疾病和死亡的风险[3, 4, 5]。虽然部分研究结果支持强化血糖控制，但强化血糖控制能够为不同患者带来的额外获益也不尽相同，并且这些研究[3, 4, 5]强调了目前2型糖尿病治疗策略中存在的问题：即对于存在严重低血糖和体重增加风险的患者，强化治疗在心血管事件上的优势可能十分有限，必须谨慎评估。英国和意大利的学者提出了根据患者基线特征选择合适治疗目标以及治疗方案的"ABCD原则"，即患者基线时的年龄（age，A）、体重（body weight, B）、并发症（complication，C）以及病程（duration, D）等因素与患者的治疗结局相关。这与目前指南推荐的个体化治疗一脉相承[6]。本文根据患者ABCD特征综合考量，为患者"量体裁衣"，充分权衡糖尿病治疗的风险与收益，制定适宜的血糖控制目标，选择合适的治疗方案。

一、循证医学证据回顾：由强化血糖控制为中心到个体化血糖控制

无论对于1型还是2型糖尿病，设定血糖控制目标这一理念，最早源于20世纪90年代的一系列大型临床研究，经历了由"降糖至上"到"个体化治疗"的理念转换。

1．"降糖至上，越低越好"的由来：

为了回答强化血糖控制与2型糖尿病微血管和大血管并发症的风险之间的关系，UKPDS[1]入组3867例新诊断的2型糖尿病患者，比较了以口服药为主的强化治疗与常规治疗（如饮食）对糖尿病相关终点的影响。结果证实在新诊断2型糖尿病患者中早期强化控制血糖与微血管并发症（视网膜病变、肾病、神经病变）发生率显著降低有关。对于大血管并发症，强化治疗组心肌梗死发生率有下降的趋势，但无统计学差异。DCCT纳入了1 441例病程少于15年的1型糖尿病患者，随机分配接受强化或常规治疗。平均随访6.5年后，与常规治疗相比，强化治疗可明显改善1型糖尿病患者微血管以及大血管并发症结局（新发视网膜病变的风险降低了76%，病变进展的风险降低了54%；此外，微量蛋白尿、蛋白尿、神经病变的风险也显著降低）[2]。

在UKPDS人群的后续观察结果[7]表明，糖尿病并发症（包括死亡）与血糖水平显著相关：糖化血红蛋白（HbA1c）每降低1%，微血管并发症减少37%，糖尿病相关死亡减少21%。上述两个研究[1, 2]均提示并发症的发生率和HbA1c之间存在着相关关系，但没有回答HbA1c降低到哪一水平以下，并发症发生的风险不再增加。对临床的提示在于：HbA1c越低，并发症风险越低。

2．"代谢记忆，越早越好"的由来：

为了明确试验结束后，强化治疗与传统治疗的后续效应，研究者报道了UKPDS和DCCT的长期随访结果[8, 9]：虽然强化治疗和常规治疗组HbA1c间的差距逐渐缩小，但强化治疗组并发症的发生率显著低于常规治疗组。并且，在DCCT研究结束11年后，强化治疗组心血管事件风险仍降低42%[9]。同样，UKPDS随访结果证实了强化治疗的后续效应：主研究结束10年后，糖尿病相关结局的风险降低了9%；微血管并发症的风险降低了24%。更值得关注的是，糖尿病相关死亡风险的降低开始显现（降低了17%）；心肌梗死的风险降低了15%。上述结果补充了早期研究结果，提示靶器官对疾病早期环境具有代谢记忆效应[8]。因此对血糖的强化控制越早越好。

鉴于UKPDS和DCCT这两项在1型糖尿病和2型糖尿病中的经典研究，确认了以降糖为中心的治疗策略，血糖控制越低越好，越早越好。

3．从"降糖至上"到"个体化血糖目标"的转变：

是不是血糖控制越严格越好呢？为了进一步探索强化血糖控制对高心血管风险患者的影响，学术界开展了"控制糖尿病患者心血管风险行动"（ACCORD）[4]、"糖尿病和心血管病行动：百普乐及达美康缓释片对照试验"（ADVANCE）[3]以及"退伍军人糖尿病研究"（VADT）[5]。上述研究证实强化降糖可降低微血管并发症（主要是肾病）的发病率，但大血管并发症并无改善或加重。ACCORD研究的事后分析[10]表明，那些HbA1c未达标的患者（或严重高血糖）的死亡率更高，也就是说，强化治疗在疾病控制不佳的糖尿病患者中比在病情控制较好的患者中带来的死亡风险更高。

为什么采用更为严苛血糖控制目标并没有更多地获益呢？事后分析发现，ACCORD、ADVANCE、VADT试验入组人群的年龄、体重、并发症以及病程显著高于UPKDS人群。一些meta分析也表明存在心血管疾病、更严重的肥胖程度和糖尿病病程更长是接受强化治疗的患者预后不佳的相关因素。因此，在管理2型糖尿病的过程中，"一刀切式"的治疗策略无法成功应用于全部患者。这种策略未充分考虑到患者的异质性，如年龄、病程、并发症、对严重低血糖的易感性和依从性[11]。

二、解读ABCD原则：综合考量年龄、体重、并发症、病程，制定个体化的血糖控制目标

ABCD原则[12]确定个体化治疗目标的主要考虑是：随着患者年龄和病程的增加，低血糖和并发症风险增加，体重相关并发症的发生，严苛血糖控制为患者带来的获益随之减少，应量体裁衣制定HbA1c的控制目标，以达到适当的血糖控制。

一项研究对美国1型糖尿病数据库中的低血糖发生情况进行了分析，发现严重低血糖发生率随着年龄的增长不断增加[13]。并且，低血糖显著增加大血管及微血管并发症的发生风险。一项来自美国退伍军人健康管理数据库的回顾性分析显示[14]：在治疗期间诊断低血糖的患者与匹配的对照组比较，心血管事件风险和微血管病变的风险显著增加；治疗期间有至少2例低血糖的患者，其血管事件的发生风险高于有1例低血糖的患者。因此，随着低血糖风险和共患疾病的增加、年龄增加，需相应放宽HbA1c目标[15]。

ACCORD研究亚组分析发现[4]，设定相同的血糖控制目标时，存在较少并发症的患者治疗后获益更多。在先前不存在心血管事件的亚组中，强化治疗带来了更多获益；而在已存在心血管事件的亚组中，强化治疗未带来额外获益。治疗过程中，发生严重低血糖对已经存在自主神经病变的患者，容易带来心血管风险[16]。糖尿病并发症的发生率随病程增加而增加，并且，病程超过10年后心血管并发症发生率急剧增加[17]。近年多项meta分析提示，强化治疗在疾病进展的早期带来的心血管保护作用更显著。而当病程达到10~12年，强化治疗带来的获益很难显现甚至适得其反。因此，必须尽早阻止或延缓并发症，并同时兼顾患者的年龄、体重、并发症、低血糖情况来设定个体化血糖控制目标。

三、治疗策略的选择：应充分权衡药物对低血糖、体重、并发症的影响

糖尿病治疗目标和药物等治疗策略的选择与患者基线特征密切相关。基线时年龄、体重、并发症和病程四个因素相互关联，存在交叉，同时影响治疗药物相关的多种因素，比如低血糖风险、体重增加风险、药物选择的局限性（禁忌证等）和患者自我管理及依从性等。对年龄较大的患者应注意其肝肾功能和低血糖风险。体重不仅受药物和干预手段的影响，也对几乎所有治疗药物、干预手段的选择和治疗效果，都有很大的影响。共患疾病的状态影响药物的选择，如心、肾功能衰竭的患者应避免使用二甲双胍，中度到重度充血性心力衰竭的患者应慎用噻唑烷二酮类药（TZDs）[18]。治疗策略的选择需平衡血糖控制和低血糖与体重增加。具有低血糖和体重优势的地特胰岛素等值得关注。在全球队列和中国人群中已证实其低血糖优势[19]。地特胰岛素短期应用不增加体重，体重优势随着体质指数（BMI）增加而增加[20]。

ABCD原则的提出，旨在避免"一刀切"的血糖目标，提倡从年龄、体重、并发症、病程这四个维度入手，通过综合评估患者的病情，制定个体化的血糖控制目标和治疗策略。这一治疗理念也与2013年中国2型糖尿病防治指南以及2015年美国糖尿病学会／欧洲糖尿病研究协会（ADA/EASD）立场声明等的推荐一致。依据ABCD原则，以下HbA1c目标可供临床医师作为参考[12]：40岁以下的患者：若并发症（大血管或微血管）病程小于10年，血糖目标HbA1c<6.0%；并发症病程超过10年，血糖目标HbA1c<6.5%；40~70岁的患者：若并发症病程小于10年，血糖目标HbA1c<6.5%；并发症病程超过10年，血糖目标HbA1c<6.5%~7.0%；70岁以上的患者，若并发症病程小于10年，血糖目标HbA1c<7.0%；并发症病程超过10年，血糖目标HbA1c<7.0%~8.0%。

值得注意的是，目前在老年糖尿病人群中的循证医学证据仍非常有限，尤其是强化血糖控制的远期获益结果。尽管ADA进一步放宽了老年人的血糖控制目标，即根据预期生存期长短、并发症和伴发疾病严重程度、低血糖风险大小将HbA1c控制目标设定在7.5%~8.5%[21]；老年患者的实际情况差异很大，临床医师应在全面评估的基础上，根据个体化的原则，选择不同的控制目标[22]。

借鉴2015年ADA/EASD声明[11]中的推荐：在制定血糖控制目标时需对患者的预期寿命、降糖治疗风险（胰岛β细胞功能、低血糖风险、体重增加）、治疗获益程度（已有合并症、脏器功能异常程度）、患者承受治疗能力（自我管理水平、医疗条件）等进行综合评估。

综上，随着2型糖尿病患者年龄增大、病程延长和并发症的出现，其发生低血糖风险增加，体重的增加也会增加心血管事件的风险；同时患者自我管理能力下降，药物选择的局限性越来越大，医师需要根据患者的年龄、病程、并发症、体重和低血糖风险为患者选择个体化的血糖控制目标，并根据其他共患疾病情况，选择适宜的药物和干预手段。

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