血糖波动的评价指标——平均血糖波动幅度的临床意义及研究进展 ...

大山

作者：上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科  莫一菲，周健，贾伟平

高血糖是糖尿病的标志以及导致慢性并发症的主要原因，其不良作用主要体现在慢性持续的高血糖和血糖波动两方面。长期持续的高血糖对糖尿病慢性并发症的危害已经明确，而近年来的研究表明血糖波动亦可能与糖尿病并发症的发生、发展有关。因此，在制定治疗方案时可能需要兼顾减轻血糖波动以更理想地控制血糖。这其中亟须解决的问题是建立起计算简单又有临床意义的血糖波动评价指标。虽然已有许多指标可以用来评估血糖波动，但迄今为止还没有统一公认的最佳指标［1］ 。而平均血糖波动幅度（mean amplitude of glycemic excursion，MAGE）作为反映血糖波动的重要指标，在动态血糖监测（continuous glucose monitoring，CGM）快速发展的今天正越来越受到人们的重视。然而MAGE的计算方法使许多临床工作者感到困惑，其临床价值也争议不断。本文就MAGE及血糖波动的相关研究进展作一综述。

一、MAGE的计算方法及特点

早在1970年，Service等［2］就提出了MAGE这一指标来反映糖尿病患者单日内血糖的波动情况。其计算公式为：(当λ>ν时)。其中，λ为每次有效血糖波动的最大值和最小值之差；χ为有效波动的次数；ν可以根据研究目的而定，一般取24 h平均血糖的1个标准差（standard deviation，SD）。计算步骤如下：（1）计算患者24 h内血糖值的SD；（2）每次血糖波动的波峰和波谷之差称为血糖波动幅度（amplitude of glucose excursion，AGE），只有当血糖波动上升支或下降支的AGE大于1个SD时被认为是有效的AGE；以第1个有效的AGE方向为准，来计算各个有效AGE的值;（3）计算所有AGE的均数，即MAGE。具体如图1示：（1）计算各个血糖点的SD为4.4 mmol/L，并以1个SD为阈值来判断有效的血糖波动;（2）第1个血糖波动下降支的AGE为18.5 mmol/L-11.56 mmol/L=6.94 mmol/L。上升支的AGE为17.89 mmol/L-11.56 mmol/L=6.33 mmol/L，均大于4.4 mmol/L，故为有效的血糖波动；由于以第1个有效波动AGE的方向为准，故此后有效血糖波动的AGE计算均为下降支的AGE。第2个血糖波动，虽然上升支的AGE大于4.4 mmol/L，但其下降支的AGE=17.89 mmol/L-15.94 mmol/L =1.95 mmol/L，小于 4.4 mmol/L，故不是有效的血糖波动。而第3个及第4个血糖波动均为有效的血糖波动，其中第3个下降支的AGE：24 mmol/L-7.61 mmol/L=16.39 mmol/L。第4个下降支的AGE：15.11 mmol/L-8.67 mmol/L=6.44 mmol/L;（3）MAGE=（6.94 mmol/L+16.39 mmol/L+6.44 mmol/L）/3=9.92 mmol/L。由此可见，MAGE的特点是将振幅未超过一定阈值的细小波动滤去，从而真正反映血糖的波动程度而非离散特征。而这里的“阈值”可以根据需要，人为地选择0.5 SD、1 SD、1.5 SD等。通常选择1 SD，这是因为正常人随进餐后的血糖亦呈现波动性变化，而进餐后的血糖波动恰好大于1个SD。

MAGE的临床意义和平均血糖值不同，旨在体现出1 d内血糖的波动幅度。Service等［2］最初通过比较3名正常人，3例血糖控制稳定的糖尿病患者和8例血糖不稳定的糖尿病患者发现，血糖稳定患者的MAGE较正常人的MAGE显著升高；而血糖不稳定的糖尿病患者 MAGE较血糖稳定患者显著增高。因此Service等［2］认为高MAGE是血糖不稳定的一个重要特征。其后，Service等［3］提出，控制以MAGE为代表的血糖波动是血糖管理的重要内容，并报道了在胰岛素强化治疗的2型糖尿病中，MAGE与血糖的标准差、M值相关。2006年，Monnier等［4］研究发现，作为反映机体氧化应激的指标，糖尿病患者的24 h尿8-异前列腺素F2α比正常人的显著增高；且其与MAGE高度相关(r=0.86, P<0.001)，与其他的血糖波动指标相关性较弱。故Monnier等［5］提出MAGE是最能体现血糖波动的“金标准”。

血糖波动的评价指标——平均血糖波动幅度的临床意义及研究进展 ...

二、MAGE及血糖波动的相关研究进展

1．血糖波动与氧化应激：Monnier等［4］研究显示血糖波动和氧化应激存在相关性。Ceriello等［6］采用正胰岛素高葡萄糖钳夹技术，发现在2型糖尿病患者中血糖波动对血管内皮功能和氧化应激的不利影响比持续的高血糖更为严重。但是，在1型糖尿病患者中，却没有发现上述关系。如Wentholt等［7］证实了1型糖尿病患者的MAGE和24 h尿8-异前列腺素F2α排泄率无相关性。针对上述问题，Monnier等［8］最近开展了一项由139例糖尿病患者参与的研究，结果显示口服降糖药治疗的2型糖尿病患者氧化应激水平显著高于胰岛素治疗的2型糖尿病患者以及1型糖尿病患者。口服降糖药治疗的2型糖尿病患者氧化应激水平与HbA1c及MAGE均呈显著正相关，而在胰岛素治疗的2型糖尿病以及1型糖尿病患者中，上述相关性消失。同时口服降糖药治疗的2型糖尿病患者加用胰岛素后氧化应激水平明显下降，而加用其他口服降糖药则无显著改变。研究结果表明：(1)平均血糖水平升高和血糖波动增大都会在2型糖尿病中造成氧化应激；大幅度的血糖波动可以加速氧化应激；(2)胰岛素对机体的氧化应激有抑制作用。Ceriello等［9］最近也证实在急性高血糖环境下，胰岛素可以减少氧化应激和内皮功能失调的产生，为上述难题初步提供了较为一致的解释。

2．血糖波动与内皮功能：Azuma等［10］通过对GK大鼠分组，分别给予2次/d喂养和随意喂养，发现2次/d喂养即有急剧血糖升高的GK大鼠比长期高血糖的GK大鼠动脉内皮上黏附的单核细胞显著增多，且动脉内膜显著增厚。Buscemi等［11］通过对3组个体，即不患代谢综合征、患有代谢综合征不患2型糖尿病，患有2型糖尿病的75例研究对象，测量肱动脉血流介导的舒张功能和颈动脉内膜中层厚度，并计算48 h连续测得血糖值的变异系数。结果提示血糖波动的早期改变可能在非糖尿病患者中已影响内皮功能。Chen等［12］将36例2型糖尿病患者分为糖尿病合并动脉粥样硬化组和不合并动脉硬化组，通过与对照组比较发现，随着动脉粥样硬化的进展，MAGE也逐渐增高，且颈动脉内膜中层厚度和年龄、糖尿病发病时间、MAGE相关，故认为血糖波动可能是加速动脉粥样硬化的重要原因。另外，我们课题组［13］研究发现血糖波动是在糖化血红蛋白控制理想的2型糖尿病患者中发生微量白蛋白尿的危险因素之一。新近对3508名社区正常糖耐量人群应用OGTT 30 min后血糖与空腹血糖的差值来评估糖负荷后的血糖波动，结果见到在男性及绝经后女性人群中，糖负荷后的血糖波动与蛋白尿水平呈正相关，但是在绝经前女性人群中相关性消失。而2009年Monnier等［14］更是提出了血糖管理的“四联法”：即HbA1c、空腹血糖、餐后血糖和MAGE，为糖尿病患者血糖控制提出了新的方向。

3．血糖波动与慢性并发症：血糖波动与慢性并发症的关系是目前颇有争议的话题。Marcovecchio等［15］总结提出急性高血糖可能通过增加氧化应激、增加循环中的黏附分子、升高血压、损害内皮细胞功能、导致血脂异常等多种途径造成糖尿病大血管并发症。另一方面，还可以通过增加肾脏的血流灌注、增加肾脏内胶原的产生、使肾脏超滤、减少运动和感觉神经传导速度等途径造成微血管的并发症。但是，目前的体内研究结果却显示在1型糖尿病和2型糖尿病中血糖波动和慢性并发症的关系并不一致。Gordin等［16］研究发现在1型糖尿病患者中MAGE和动脉硬化程度无关。Kilpatrick等［17］以血糖变异系数（CV）为血糖波动的评估指标，对DCCT (The Diabetes Control and Complications Trial)研究数据进行分析，结果见到血糖波动并没有增加糖尿病视网膜和肾脏病变的风险。同样通过分析DCCT的数据，Service和O′Brien［18］也发现在1型糖尿病患者中MAGE等一些血糖波动的指标和糖尿病视网膜病进展无相关性；Lachin等［19］认为还是HbA1c对糖尿病视网膜病变的影响权重高达96%。此后Kilpatrick等［20］再次对DCCT的数据进行分析，补充了之前的观点，认为平均血糖值和HbA1c的变异程度结合在一起可以预测视网膜病变和肾脏病变的风险，而不是MAGE。

Nalysnyk等［21］回顾了近二十年发表的18篇文献（8篇关于1型糖尿病，10篇关于2型糖尿病），其中关于1型糖尿病只有2篇文献认为血糖波动和微血管并发症有关、和大血管并发症无关；其他6篇均认为和大血管、微血管并发症都无关。而在2型糖尿病的10篇文献中，有9篇报道了血糖波动和糖尿病视网膜病，心血管疾病以及死亡率都有显著相关性。综上所述，目前针对血糖波动和慢性并发症的关系的研究集中于两点：一是Monnier的假设，即认为可能在口服降糖药治疗的2型糖尿病患者和胰岛素治疗的2型糖尿病、1型糖尿病患者这两类患者中，血糖波动和慢性并发症的关系不一致。二是血糖波动相对于慢性高血糖在糖尿病并发症进展中到底具有多大的作用。

4．血糖波动与干预治疗：目前MAGE已经成为评估糖尿病治疗的重要指标。如Bao等［22］通过对40例新诊断2型糖尿病患者随机分别给予格列吡嗪缓释片单药治疗或格列吡嗪缓释片和阿卡波糖联合治疗。研究发现联合组的MAGE改善程度较单药治疗组更明显。Marfella等［23］应用MAGE来评估西格列汀和维格列汀对控制血糖波动的作用。通过对38例2型糖尿病患者分别在二甲双胍基础上加以西格列汀100 mg每天1次和维格列汀50 mg每天2次，服药3个月后行CGM观察血糖波动的变化。结果见到维格列汀组比西格列汀组的MAGE有显著降低。Alemzadeh等［24］通过对14例1型糖尿病患儿从每日多次强化胰岛素针治疗转变为胰岛素泵治疗, 比较二者的MAGE，结果提示胰岛素泵治疗可以明显地改善血糖波动。Bolli等［25］通过对1型糖尿病患者分别在超短效胰岛素的基础上加用NPH或者长效胰岛素，发现长效胰岛素治疗组的MAGE比NPH组的有显著减少，提示长效胰岛素合并超短效胰岛素能更好地减轻血糖波动。Yoo等［26］通过对65例2型糖尿病HbA1c控制在8%~10%的糖尿病患者，随机分配到CGM组和对照组，3个月后比较MAGE，结果显示CGM系统组的血糖波动比对照组显著改善。以上研究都以MAGE作为干预治疗的重要控制指标，说明控制血糖波动已成为治疗的重要手段。

5.MAGE的正常参考值：由于有关血糖波动评估参数的前瞻性随访研究结果暂时尚难以获得，因此通过分析正常人CGM结果以初步建立其正常参考值是目前的可行途径。Monnier和Colette［27］研究表明正常人其平均氧化应激水平（以24 h尿8-异前列腺素F2α排泄率表示）为275 pg/mg，其相对应的血糖波动水平（以MAGE表示）约为2.2 mmol/L。我们课题组［28］通过CGM系统对全国10个中心的434名正常人进行连续3 d的血糖监测，结果显示受试者24 h血糖的MAGE和SD分别为1.73 mmol/L和0.75 mmol/L，随着年龄的增长，MAGE和SD也相应升高。男、女性受试者间MAGE和SD均无明显差异。在所有受试者中，MAGE和SD数值呈非正态分布；MAGE和SD第95百分位值分别为3.86 mmol/L和1.40 mmol/L，以此可作为中国人血糖波动指标的正常参考值。

三、MAGE与其他血糖波动评估指标的关系

目前有许多参数可以评估血糖波动，包括MAGE、SD、变异系数的百分数（%CV）、四分位数间距、日间血糖平均绝对差（MODD）和间隔n h血糖差值的标准差(CONGAn)。另外，现在亦已提出了很多评价血糖控制质量的参数，包括血糖值的平均权重(MR)、血糖危险评价公式(GRADE)、血糖控制指数(IGC)、高血糖指数(HBGI)、低血糖指数(LBGI)、日平均风险范围(ADRR)和特定范围内血糖值的百分数。大多数情况下这些指标互相相关、并能得到一致的结果，但有时也并不一致；原因可能在于这些参数对于药物治疗后评估的敏感性存在较大的差异。因此，各血糖波动评估指标的临床意义及相互之间的关系尚有待于进一步的研究。

四、MAGE目前的争议及未来研究方向

1．MAGE目前的争议：虽然MAGE能在一定程度上反映出血糖控制情况，但从其概念到计算方法，MAGE还存在一些缺陷与模糊之处。（1）计算MAGE时选择的阈值（比如1 SD）是指每天血糖值的SD还是连续数日测得的血糖值的SD？（2）MAGE的计算中规定以第一个有效的上升支或者下降支波动的方向为基准计算后面的AGE，而这就对结果产生了不确定性。因为如果监测血糖的起始时间不同，第一支有效的波动方向到底是上升还是下降就可能不同，计算出来的MAGE也可能不同。因此，单用上升支或者单用下降支曲线来计算MAGE没有利用到至少一半的数据。（3）要判断上升（或者下降）的开始点和结束点有时也有困难。如果一支上升支满足大于1 SD的标准，随后曲线轻微地下降了少许，然后又急剧上升，应该如何判断波动幅度和波动始末点？（4）MAGE是一个平均值的概念，所以它并没利用到全部的血糖数据，也不能反映出各个血糖值在时间上的关系。（5）滤波的“阈值”(常用1个SD)是不确定的，人们可以主观地根据需要选择具体的阈值，使得MAGE的计算带有随机性。（6）MAGE的结果在某些情况下会出现偏移：比如大于阈值的AGE只有一个，其结果就较不可信。（7）MAGE的计算过程比较复杂，人工计算较为繁琐、易出错。（8）MAGE在应用上也受到限制，有学者认为只有当连续测定血糖时，MAGE才会比较准确。这使得它在糖尿病患者自我监测时得不到很广泛的应用。尽管如此，目前大部分学者们一致认为MAGE是所有反映血糖波动的指标中最重要的一个，且如今CGM的广泛应用也将为MAGE的发展提供更广阔的空间。

2．研究方向：（1）利用电脑软件自动计算统计：虽然MAGE是反映血糖波动的重要指标，但它的计算过程繁琐且易出错，因此开发计算机软件就成为了一条必经之路。Fritzsche等［29］开发了一款以Windows界面为基础、使用简便的软件。它可以通过CGM系统的数据快速、准确地计算出糖尿病患者的MAGE。软件的计算方法和人工计算方法相似，通过将CGM系统的数据绘图，自动寻找大于1 SD的血糖波动幅度，从而得出MAGE。作者还通过对474例门诊患者回顾性分析，认为软件计算和人工计算的MAGE结果无显著差异。Baghurst［30］也报道了2种通过计算机来计算MAGE的程序，并提出这两种算法在CGM和自我血糖监测中都可以准确地计算MAGE。同时，Baghurst还对Service等［2］的MAGE的计算方法做出了补充，完善了MAGE的定义，优化了其计算方式。另外，如何统一MAGE的算法也成为了很重要的问题。Rodbard［1］提出不同研究者开发的MAGE软件算法可能会对同一数据库得到不同的结果，因此，将MAGE算法标准化，达到统一的认识也是发展MAGE的关键。在未来，基于计算机平台的MAGE软件必定能将医生们从繁琐的手工计算中解放出来，使MAGE得到更广泛的应用。（2）前瞻性研究：目前大量的基础研究已证实血糖波动可能通过激发氧化应激、损伤内皮细胞功能等途径而导致血管病变。但由于缺乏前瞻性研究的支持，使血糖波动对糖尿病患者的危害到底存在多大的影响还未得到共识。因此评估MAGE与糖尿病慢性并发症的关系仍然需要大样本、长期、前瞻性、特别是使用CGM系统的研究。现阶段还可以利用已完成的各项大型研究的数据库，获取其中血糖波动的指标，以慢性并发症为终点指标，分析其与血糖波动的关系。

五、小结

目前已有许多研究表明血糖波动与糖尿病慢性并发症相关，血糖波动也可能成为糖尿病血糖管理的重要内容。而在所有反映血糖波动的指标中，MAGE从设计原理到与氧化应激、糖尿病慢性并发症的关系上均有其独特的优势。虽然从Service等［3］首次提出MAGE到现在已有40余年，但现今人们对它的认识还没有完全统一。这在很大程度上归因于其计算上的主观性、不确定性和它作为一个平均值本身的内在缺陷。因此，我们需要针对MAGE定义上模糊的地方进行修正，形成统一的计算模式；并开发出简便的以计算机为平台的MAGE软件，同时进一步结合CGM技术来开展MAGE的临床研究及应用。

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