血清总胆汁酸检测在妊娠期肝内胆汁淤积症中的临床应用价值 ...

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作者：呼和浩特市第二医院肝病实验诊断科 刘金涛

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP)是以妊娠期出现瘙痒及黄疸为特点, 特发于妊娠中晚期, 以血清总胆汁酸(serum total bile acid, sTBA)升高为特征的妊娠期并发症, 常使早产、胎粪羊水、胎儿窘迫、胎死宫内和产后出血等不良结局的风险增加[1]。ICP的发生率为0.86%[2], 是围产儿病死率升高的主要原因之一, 对母儿危害较大, 特别对围产儿威胁极大[3], 是围产儿高发病率和死亡率的相关疾病之一[4], 甚至可发生没有任何先兆的死胎或死产, 常规产前监测无法预测, 因此应早期诊断, 积极治疗, 降低围生儿的发病率及病死率。sTBA与胎儿并发症的发生呈明显正相关, 是诊断ICP的灵敏指标之一。

一、ICP的诊断标准[5]

ICP的诊断标准包括孕晚期出现瘙痒、黄疸等不适症状; sTBA升高, 可达正常水平的100倍左右; 天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate amino-transferase, AST)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)轻中度升高(2~10倍); 总胆红素(total bilirubin, TBil)轻、中度升高, 约为18.8~85.5 μ mol/L(1.1~5.0 mg/dL)。妊娠终止后症状体征迅速消失, 原生化检测值恢复正常。

二、sTBA与ICP的关系

妊娠时一系列的生理变化可影响到肝功能并增加肝脏的负荷。血液中雌激素水平随着妊娠的进展而逐渐升高。孕妇体内雌激素水平的大幅度增加导致肝窦状隙囊泡对牛磺酸摄取减少, 窦状隙区域Na+-ATP酶、K+-ATP酶活性降低, 膜脂质结构改变, 流动性下降, 影响胆酸(cholic acid, CA; TBA成分之一)的通透性, 使胆盐和电解质转移减少而发生胆汁淤积, 最终导致ICP的发生[6]。sTBA是预测ICP胎儿宫内情况及其预后的一项重要指标, 是ICP早期诊断的灵敏指标之一。对了解ICP发病特征、诊断和治疗具重要价值。国外文献报道[7]ICP孕妇胎儿窘迫的发生率为20%~35%, 早产发生率为19%~60%, 围产儿死亡率为1%~11%。国内研究[8]显示胎儿窘迫发生率为43.75%, 早产发生率为27.08%。sTBA是肝细胞损伤的敏感指标之一, 对各种肝病和ICP诊断具有较高的临床价值[9, 10]。孕妇sTBA水平随妊娠时间的增加而升高, 如sTBA在子痫前期升高, 那么就有潜在发生ICP的危险[11]。因此sTBA也是ICP及妊高征肝损伤早期诊断的一个敏感指标。如妊娠过程中sTBA持续升高则应定期动态监测并结合其它诊断指标, 以防止ICP发生[12]。

ICP瘙痒与sTBA、TBil改变及围生儿结局有一定关系。sTBA升高极少高于8.8 μ mol/L, 但妊娠合并病毒性肝炎(viral hepatitis, VH)时多≥ 8.8 μ mol/L。sTBA越高致并发症发生的几率也越高, 其升高幅度和瘙痒及妊娠晚期有关, 但与肝功能变化不完全一致。正常妊娠时sTBA约为0.5~5.0 μ mol/L。在肝功能损伤或肝分泌功能减退时由于CA排泄不畅, 导致sTBA在周围血液中积累, ICP时升高则尤为明显。sTBA轮廓分析有助于ICP的诊断和鉴别诊断[13]。CA也是ICP患者重要的敏感指标之一。ICP时CA均明显升高, 常见于瘙痒出现及 ALT升高(约增高2~3倍)之前。CA明显升高的患者出现妊娠结局异常的概率会明显增加, 因此对CA明显升高的ICP患者应注意加强监护并适时终止妊娠[14]。ICP具有复发性, 多胎妊娠孕妇更易发病, 瘙痒常是ICP明显且首发的症状; 少数患者发病时临床表现、实验室检查结果均不典型, 对此要引起警惕。sTBA可用于胆汁淤积性与非胆汁淤积性瘙痒的鉴别诊断。

三、sTBA和肝功能指标对ICP的应用价值

ICP患者中sTBA、TBil、直接胆红素(direct bilirubin, DBil)、ALT、AST阳性率分别为83.6%、72.5%、70.1%, 34.6%、35.6%[15]。孕期检测sTBA具有重要的临床价值。TBil、γ -谷氨酰基转移酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)等指标在正常妊娠过程中经常呈波动状态, 因此sTBA就显得更为重要。有研究显示正常早、中、晚期孕妇sTBA呈上升趋势, 各孕期间有明显差异(P< 0.01); sTBA在妊娠中晚期持续升高, 中期妊娠比正常对照升高33.5%, 晚期升高82.8%[17, 18]。杨友新等[19]研究显示不同孕期孕妇sTBA水平均高于对照组(P< 0.05)。钱燕等[20]的研究结果显示ICP组sTBA为(73.9± 13.6)μ mol/L, 明显高于对照组[(7.8± 2.1)μ mol/L](P< 0.01); ICP组ALT、AST和GGT分别为98.5± 6.8、84.2± 5.6和(143.9± 14.7)U/L, 明显高于对照组[32.5± 5.1、25.3± 5.2、(35.1± 4.5)U/L](P均< 0.01)。妊娠期乙型肝炎与非妊娠期乙型肝炎sTBA、ALT、AST及TBil检测值均呈正相关。妊娠慢性乙型肝炎(CHB)患者ALT、sTBA均明显高于无明显病因的妊娠期肝炎患者(P< 0.05)[21]。孕妇sTBA水平明显高于非妊娠妇女, 且妊娠早期和晚期均高于非妊娠妇女, 不同妊娠期之间sTBA值和阳性率差异也有统计学意义(P< 0.01)[22]。因此定期监测孕妇sTBA水平对预防ICP有重要的临床意义。

ICP组甘氨胆酸(cholyglycine, CG; TBA的成分之一)的阳性率高于其他肝功能指标, 是诊断及监测ICP的重要指标之一。CG可作为孕妇, 特别是中、晚期孕妇的常规检测项目。杨秀萍等[23]的研究结果显示ICP组CG、sTBA、ALT、AST、TBil测定结果均明显高于对照组(P< 0.01)。

sTBA结合其它肝功能指标可反映ICP病情的严重程度, 对ICP临床诊断、疗效判断、病情发展有重要参考价值。

四、sTBA对胎儿的影响

sTBA和肝功能指标变化是ICP的重要表现和可靠的诊断依据, 对评估病情、产科处理和监测胎儿宫内情况及预后具有重要的临床价值[24]。如ICP孕妇sTBA和ALT、AST均明显升高, 可提示患者有明显的胆汁瘀积和肝脏损伤。但ALT、AST、TBil变化多为轻、中度升高, 而sTBA的升高幅度和异常发生率高于且早于ALT、AST、TBil的变化。ICP孕妇sTBA水平越高, 病情越重, 出现全身瘙痒时间越早, 且易发生黄疸, 早产、剖宫产和胎儿宫内窘迫发生率亦越高。因此, 在孕期常规检测sTBA是早期诊断ICP和判断胎儿有无宫内窘迫的最佳方法。研究显示sTBA> 40 μ mol/L及ALT、AST> 150 U/L组羊水污染、新生儿窒息、早产及低体重儿发生率明显高于sTBA< 40 μ mol/L及ALT、AST< 150 U/L组, 围产儿预后较差。sTBA≥ 50 μ mol/L的新生儿的阿氏(Virgiria Apgar)评分与sTBA正常的新生儿比较, 差异有统计学意义(P< 0.01)[21]。曹来英等[25]的研究结果显示ICP患者中发生皮肤瘙痒者占96.67%, 发生黄疸者占29.17%, sTBA及ALT/AST升高者达97.5%, 早产发生率为35.00%, 胎儿窘迫发生率为34.17%, 剖宫产率为74.17%, 产后出血占1.67%, 围生儿死亡2例(8.3‰ )。ICP孕妇肝酶活性随sTBA增高而上升, 往往预示围生儿预后不良。ICP时母儿均存在sTBA淤积, 过高sTBA的细胞毒作用可能是ICP围生儿缺氧机制之一, 也是引起胎儿缺氧、增加新生儿不良预后发生的原因之一。ICP孕妇的胎儿脐血及羊水中sTBA水平均明显高于健康孕妇, 其胎儿肺表面活性物质(PS)的改变与胎儿体内sTBA水平有关[26]。ICP时高浓度sTBA与胎儿脑损伤及胎儿缺氧密切相关, 通过与ICP患者胎儿大脑中动脉血流和脐动脉血pH值、乳酸(lactic acid, LA)浓度及神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE)等指标联合检测, 可早期诊断ICP胎儿缺氧, 早期发现新生儿脑损伤[27]。ICP孕妇可使新生儿黄疸发生率增高。sTBA在新生儿黄疸诊断中极具特异性及灵敏性[28]。正常妊娠孕妇sTBA水平随妊娠进展逐步增高, 至孕足月时可增加13%~25%, 其原因可能为妊娠以后由于胎儿和胎盘的存在, 使TBA代谢过程变得更为复杂, 随着妊娠周数的增加, 肝胆汁分泌和排泄受到影响, TBA排泄受阻致使sTBA增加。随着sTBA水平的增高, ICP孕妇瘙痒、黄疸症状明显加重, ICP的严重程度与sTBA水平增高相一致。有研究[5]发现sTBA水平(> 40 μ mol/L)与胎儿并发症(早产、胎儿宫内窘迫、羊水胎盘粪染)的发生呈明显正相关, 产妇的临床体征和症状与胎儿预后无相关性[29]。以上研究结果均提示sTBA在胎儿病理机制中起重要作用。重度ICP组围生儿死亡、羊水污染、新生儿窒息、低体重儿、早产率、剖宫产率均高于轻度ICP组(P< 0.05)[23]。ICP孕妇发生死胎的孕周常在孕晚期, 时间常在正常宫缩后。因此重度ICP可能是发生死胎的关键因素。目前尚无有效的胎儿监护指标可预测死胎的发生[30]。因此, 应综合评估病情, 加强胎儿监护, 适时终止妊娠[31]。

由于sTBA增高可激活催产素受体途径, 提高催产素受体表达, 体内少量内源性催产素即可诱发宫缩导致早产[32]。不同程度的sTBA增高均对胎儿生长存在明显的危害, 且sTBA显著增高对胎儿的安危影响更大, 如新生儿胎龄减小, 导致早产率增高; 易发生胎儿窘迫, 导致围生儿死亡率增高[33]。ICP孕妇sTBA越高, 围生儿结局越差[34]。sTBA升高可能是ICP孕妇胎儿生长发育异常的原因之一[35], 且ICP增高了剖宫产率及产后出血量[36], 对母儿危害较大。由此可见, ICP患者的妊娠结局与ICP病情密切相关。因此应加强对重度ICP的监测, 采取适当医疗措施, 改善母儿预后。

综合研究显示sTBA与ICP相关性最为显著, 可将sTBA作为ICP的主要检测指标, 同时结合ALT、AST、TBil及ALP等指标的变化[37], 对ICP进行早期诊断、早期医学干预, 从而减少胎儿早产、胎儿死亡等不良预后。

五、ICP的发病机制

研究证实高水平sTBA对离体胎盘、细胞、组织、器官均具有毒性[38]。母儿体内sTBA潴留与孕妇体内雌激素水平大幅增加、遗传易感性[39]、细胞因子、药物、内毒素及环境因素有关[40]。流行病学调查表明ICP的发生可能与饮食中微量元素缺乏有关, 如硒、锌及铜等; 口服避孕药引起胆汁淤积时则易发生ICP, 提示这类患者的发病与孕酮及TBA代谢紊乱有关。机体雌激素水平增加则ICP的发病危险性增加, 如多胎妊娠时易发生ICP。ICP患者肝肠循环异常也可造成高TBA血症。ICP的发病机制尚未完全阐明, 但有研究表明在遗传易感性妇女中, 性激素及其代谢产物导致TBA代谢异常与ICP发生密切相关[41], 而sTBA潴留又是ICP孕妇胎儿不良结果的病理、生理基础[42]。

六、总结

综上所述, ICP的诊断除要依靠患者临床症状、体征, 还要依靠实验室的诊断指标。sTBA检测是早期诊断ICP的最佳方法, 能真实地反映和预测ICP发生妊娠不良结局的可能性。sTBA也是监测妊娠期非损伤性肝功能改变的一个敏感、良好的指标。定期监测孕妇sTBA水平对预防ICP有重要的临床意义, 对无明显临床症状的sTBA增高者也应予以积极监护和降低sTBA治疗, 达到早期预防ICP, 防止母儿不良后果的发生。

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