糖化白蛋白与糖尿病筛查和诊断的研究进展

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作者：上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科  马晓静，包玉倩，贾伟平

糖化白蛋白（GA）是血液中葡萄糖与白蛋白发生非酶糖化反应的早期糖基化产物［1］。因白蛋白在体内的半衰期较短（约17 d），且白蛋白与血糖的结合速度比血红蛋白快，所以GA对短期内血糖变化比糖化血红蛋白（HbA1c）敏感，通常认为GA测定可反映患者近期（约2周）的血糖控制情况，目前GA已成为临床上应用较广泛的血糖监测指标［2］。本文将简述GA与糖尿病筛查和诊断的研究进展。

一、GA与HbA1c的关系

多项研究表明30 d内的血糖水平影响HbA1c水平达50%，而90～120 d只影响10%。所以，在血糖监测体系中GA是对HbA1c的有效补充。近年来，GA与HbA1c的关系受到广泛重视，通过研究GA与HbA1c的关系可进一步认识GA的临床意义。既往许多研究均聚焦于糖尿病患者中进行上述关系的探讨，发现GA/HbA1c比值无论是在单纯饮食控制、口服降糖药还是胰岛素治疗的2型糖尿病以及1型糖尿病的人群中在2.0～4.0范围内，1型糖尿病中为3.3～3.5，2型糖尿病中为2.7～3.0，平均在3左右［3-4］。

2009年Tahara等［5］对日本154例2型糖尿病患者的研究见到，GA=2.74× HbA1c+2.26，与HbA1c 7.0%对应的GA 值为21.4%。同期Lee等［6］对韩国1038例2型糖尿病患者的研究见到，其回归方程为GA=3.66×HbA1c－8.01，与HbA1c 7.0%相对应的GA对应值为17.6%。我们对898例正常糖调节者、695例糖调节受损患者及939例新诊断2型糖尿病患者的分析见到，GA与HbA1c呈正相关（r=0.701，P<0.01），GA=2.871×HbA1c－0.112，与HbA1c  7.0%相对应的GA对应值为20.0%。其中糖尿病亚组的分析显示，GA=3.636+2.452×HbA1c，与HbA1c 7.0%相对应的GA对应值为20.8%［7］，GA/HbA1c接近于3。因此，在血糖稳定的情况下，临床上我们通常还可以用HbA1c=GA/3的简易公式来初步推算HbA1c的水平。

二、GA水平与动脉粥样硬化病变程度的关系

动脉粥样硬化是长期慢性炎症性过程，它并非在糖尿病确诊后才启动，在血糖升高但仍未达到糖尿病诊断标准时就已启动，随着血糖的增高而进展加速。既往研究表明，作为糖尿病患者体内主要的早期糖基化产物，GA可通过破坏内皮细胞功能，导致血管壁的氧化应激和炎症反应、刺激平滑肌细胞增殖和迁移等病理过程，加快动脉粥样硬化和糖尿病血管并发症的发生与发展［8］。因此GA在糖尿病动脉粥样硬化病理生理机制中起到重要作用。

近年瑞金医院蒲里津等［9-10］对接受冠脉造影检查的2型糖尿病患者的系列研究显示，GA是预测2型糖尿病患者冠状动脉病变的发生及其严重程度的重要指标之一，GA≥19%是2型糖尿病患者冠心病发生的独立危险因素，GA≥21%可提示冠状动脉3支病变，此外以GA≥20%预测冠心病和冠状动脉3支病变优于HbA1c≥7.0%。Furusyo等［11］研究发现，GA水平与颈动脉内膜中层厚度正相关（r=0.124，P<0.01），受试者工作特征（ROC）曲线分析显示预测糖尿病的GA切点为15.5%，相当于HbA1c为5.8%，GA对糖尿病患者颈动脉硬化的发生有预测作用。而我们对306例接受冠脉造影检查的患者的研究发现，冠心病患者GA水平明显升高，GA不仅在高血糖人群的冠心病发病中起重要作用（β=0.176，P=0.028），而且在正常糖耐量人群中亦是冠心病的独立危险因素（β=0.660，P=0.019）。此外我们还发现冠心病人群的HbA1c水平虽然明显升高，但未见到HbA1c与冠心病之间有直接关联。因此，在进行干预的人群中，GA对冠心病的预测价值可能较HbA1c更有意义［12］，同时GA水平对糖尿病患者心血管事件的预测能力尚有待进一步研究。

三、GA与糖尿病的筛查和诊断

1.GA的正常参考值：HbA1c目前在正常值、筛查和诊断糖尿病、判定糖尿病人群的血糖控制效果的标准以及预测糖尿病患者的血管并发症等的方面，已形成了共识。而GA作为新的监测方法，至今尚未实施标准化的检测方法及质控，且其与糖尿病慢性并发症发生、发展间的大样本、多中心、前瞻性研究才刚刚起步，特别是目前尚缺乏可供临床参考的公认的正常值。目前有关GA自然人群调查和前瞻性的随访研究难以获得，因此通过对正常人GA结果的分析以建立正常参考值是目前可行的途径。2006年日本糖尿病学会年报中提出日本人群GA参考范围为12.3%~16.9%［13］。近年国内各地亦开展了GA正常参考值的研究。我们采用全国10个中心的协作研究，测定了380例正常体重、正常糖调节者的GA水平，推荐10.8%~17.1%作为中国人GA的正常参考值［14］。同期周翔海等［15］对北京地区576例正常糖耐量者的分析显示GA正常参考值为11.9%~16.9%。近年Furusyo等［16］对1575例既往无糖尿病史日本社区居民（年龄 26～78岁）的研究显示，GA正常参考值为10.0%~15.0%。Hiramatsu等［17］对日本574名健康妊娠妇女的研究显示，GA正常参考值为11.5%~15.7%。

2.GA与糖尿病的筛查和诊断：目前糖尿病的诊断标准是根据对人群流行病学的研究结果而制定的，其切点的确定或是与并发症的危险性相关，或是与糖尿病发生风险相关，而并不是导致糖尿病的病理生理发生明显变化的切点。而筛查试验不同于诊断测试，敏感性要比特异性重要，但是目前用于筛查糖尿病的血糖标准与那些用于诊断的相同。与诊断标准相比，糖尿病的筛查标准的建立仍有争议。

近年来HbA1c这个血糖监测的指标已引入到了糖尿病的筛查和诊断领域。2010年美国糖尿病学会及2011年世界卫生组织（WHO）分别将其作为糖尿病新的筛查和诊断补充方法［18-19］。然而目前尚不清楚GA对筛查和诊断糖尿病的价值。我们对医院背景的糖尿病高危人群（n=1971）的研究显示，与HbA1c相似，GA同样适合于糖尿病的筛查，联合检测空腹血糖和GA可使糖尿病筛查效率提高6.7%，其筛查切点分别为6.1 mmol/L和17.1%。GA异常是提示糖尿病高危人群需行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）检查的重要指征，尤其对于空腹血糖正常者意义更为明显［20］。随后我们对1480名受试者联合检测GA和HbA1c水平，结果提示两者联合检测能进一步提高糖尿病的筛查效率，当GA≥17.1%或HbA1c≥6.1%时应进行OGTT以明确有无糖尿病［21］。而我们对2058例骨折创伤人群的研究则显示，应用GA鉴别隐匿性糖尿病和应激性高血糖的切点为17.5%［22］。

2011年日本一项对1575例既往无糖尿病史的社区人群的研究显示，GA诊断糖尿病的ROC曲线最佳切点为15.5%，其敏感性和特异性均为83.3%，GA 15.5% 对应于空腹血糖 6.0 mmol/L（低于目前采用的糖尿病诊断标准：空腹血糖7.0 mmol/L）；提示GA可作为目前糖尿病诊断标准的补充，并推荐GA≥15.5%为预测普通人群早期糖尿病的理想指标［16］。国内郑华等［23］对509例糖尿病高危人群的分析显示，HbA1c诊断糖尿病的ROC曲线的最佳切点为6.75%（灵敏度75.5%，特异度93.2%），GA的最佳切点为17.45%（灵敏度70.1%，特异度91.6%）。当HbA1c≥6.75%时诊断的准确性为94.9%，而GA≥17.45%时诊断的准确性为93.3%，提示HbA1c≥6.75%和GA ≥17.45%可作为诊断糖尿病的一种参考方法。

四、影响GA检测结果的因素

1.GA与白蛋白更新速度：由于GA水平受血清白蛋白半衰期的影响，所以血清白蛋白的更新速度影响GA的水平。同样的血糖水平，血清白蛋白更新速度加快（如甲状腺功能亢进、肾病综合征、应用糖皮质激素等）的个体GA水平呈现低值，而更新速度降低（如甲状腺功能减退、肝硬化等）的个体GA水平呈现高值。因此，对于有白蛋白代谢异常疾病的患者，使用GA评估血糖控制水平应慎重［24］。特别是在肝硬化患者，由于其红细胞更新速度增高和白蛋白合成障碍，导致GA/HbA1c的比值显著增高，因此GA和HbA1c都不能正确反映其血糖状态［25］。

甲状腺激素是调节白蛋白代谢的主要激素之一，不同甲状腺激素水平通过对白蛋白的合成和分解代谢率影响，间接增加或减少白蛋白的糖基化作用时间，对血清GA水平形成负性调节［26］。Koga等［27］研究发现，甲状腺功能紊乱引起GA水平变化，GA与促甲状腺激素（TSH）正相关（r= 0.723，P<0.01），与游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）及游离四碘甲状腺原氨酸（FT4）负相关（r值分别为-0.661、-0.673，P均<0.01）。因此甲状腺功能亢进症可使GA测定结果降低，甲状腺功能减低可使GA测定结果升高，选择GA作为血糖监测的指标时，必须排除甲状腺激素对GA的影响。但是，目前甲状腺激素与白蛋白的详细调节机制还不十分清楚，有待进一步研究与探讨。

引起贫血的疾病难以用HbA1c值判断其真实血糖水平，此时可以用GA可以替代HbA1c。Freedman等［28-29］对444例糖尿病和终末期肾病患者进行了平均2.25年的随访后发现，与HbA1c和随机血糖相比，GA可精确预测糖尿病和终末期肾病患者的住院率与死亡率（P<0.01），因此建议对于透析的糖尿病患者须考虑用 GA 替代HbA1c监测血糖控制情况。

2.GA与体脂分布的关系：GA除了受白蛋白代谢速度的影响外，体脂也是其重要影响因素。近年来，研究者们开始关注肥胖和体重指数（BMI）对GA水平的影响，国内外的研究结果均显示在肥胖的非糖尿病儿童及糖尿病或非糖尿病成年人群中，BMI与GA水平之间均呈明显负相关［30］。因此现在BMI对GA的负影响已得到了广泛的认同。

BMI是判断超重和肥胖常用的简易临床指标，反映全身的肥胖程度。但BMI不能反映身体脂肪块与去脂肪块的重量和比例，更不能反映全身体脂分布。相比单纯的体重，身体脂肪含量与肥胖相关疾病的关系更为紧密，尤其是腹内脂肪与肥胖相关的代谢疾病密切相关。BMI不能反映是否为腹型肥胖，腰围是临床上反映腹型肥胖的简易指标，国际糖尿病联盟（IDF）推荐磁共振或CT扫描为测定腹部脂肪积聚的“金标准”。

我们选择了2563名社区正常糖耐量人群，均进行了体脂测量和磁共振检查以测定腹内脂肪面积（VFA），分析究竟是身体脂肪块还是去脂肪块，是肥胖对GA 水平存在负性影响的主要因素以及腹型肥胖指标腰围、VFA对GA水平的影响。结果发现，在男性、绝经前及绝经后女性中，体脂含量、脂肪块、VFA是GA水平的独立影响因素（P<0.01）。该研究结果首次报道了精细肥胖指标与GA水平之间的关系，提示不仅BMI，身体脂肪含量和腹内脂肪与GA水平也有独立负相关关系，并且肥胖对GA水平的负性影响可能主要是脂肪块和腹内脂肪在起作用［31］。 因此临床应用GA监测血糖时，需注意肥胖或中心性肥胖，尤其是BMI正常但体脂含量高的患者，GA可能会低估其实际血糖水平。

然而至今肥胖与GA负相关关系的原因仍不甚明确。炎症可减缓白蛋白合成的速率并加快白蛋白代谢。Koga等［32］对103例正常糖耐量的男性（70例不吸烟、33例吸烟）的研究发现，C反应蛋白（CRP）与GA水平呈显著负相关（r=-0.283，P<0.01），此外吸烟作为公认的可以增加炎症因子（如CRP）水平的因素，也与GA呈负相关且是GA 水平的独立负影响因素（β=-0.234，P=0.0082）。因此，他们推测肥胖人群相伴的慢性炎症（表现为CRP升高）是血清白蛋白代谢加快的机制之一，从而使GA相对血糖水平偏低。而我们的研究发现虽然超重/肥胖组的CRP水平均显著高于体重正常组，且CRP与GA水平呈负相关，但是CRP未进入多元逐步回归方程［31］。目前肥胖相关的慢性炎症是否就是肥胖对GA水平有负影响作用的主要机制尚不能确定，有待于进一步研究阐明。

3.样本贮存方式：测定GA的血清样本可在2 ℃～10 ℃保存1周。如要长期保存，必须保存在-70 ℃，但是必须避免反复的冻融。为研究GA检测的稳定性，我们对60名正常人（男32名、女28名）同时检测新鲜血清样本及在-70 ℃保存2～3周后的GA值，以进行重复性评估，结果发现GA水平分别为（14.2±1.7）%和（14.0±1.6）%，差异无统计学意义（P=0.073）［14］。Nathan等［33］分别检测了90个在-70 ℃冰箱冻存19～23年的血清标本及 90个新鲜标本的GA值，并同时检测两批标本相应的HbA1c值，拟应用HbA1c与GA线性模型的异同来比较检测GA的稳定性，结果显示冻存标本的HbA1c与GA线性模型与新鲜标本的HbA1c与GA线性模型相似（P截距=0.182和P斜率=0.639），提示长期-70 ℃冻存标本检测GA的稳定性较高，冻存23年的标本仍适合检测GA。

五、展望

同样作为反映一段时间血糖水平的指标，GA在临床上应用的时间相对较短。因此通过开展GA与糖尿病及其慢性并发症的大样本、前瞻性研究，选择一个合适的GA水平作为切点，使糖尿病的筛查和诊断达到最佳的灵敏度和特异度，确定GA检测在筛查和诊断糖尿病领域的地位，是未来研究的方向。