妊娠期糖尿病对新生儿脂代谢的影响

想望

作者：上海交通大学附属上海市第一人民医院内分泌代谢科  任茜，王育璠，彭永德

妊娠期糖尿病（GDM）由于糖脂代谢紊乱，不仅增加围产期母亲和子代的并发症，如妊娠期高血压、剖宫产率高、巨大儿、新生儿低血糖等，也可造成胎儿在宫内处于高营养状态，进而导致胎儿代谢紊乱，甚至流产、死胎[1]。英国环境流行病学家巴克教授于1986年提出了成人慢性疾病胎儿起源假说[2]，且此后有多项研究表明生命早期营养状态与成年后高血压、冠心病、脑卒中、2型糖尿病、肥胖和代谢综合征等疾病的发病率密切相关[3-4]。目前，对生命早期营养状态的研究已经涉及胎儿出生体重、出生体型、食量和生长发育状况等。2006年，世界卫生组织营养执行委员会即提出“从妊娠到出生后2年是通过营养干预预防成年慢性病的机遇窗口期”。新生儿的营养代谢状况已受到广泛关注。血脂紊乱是GDM新生儿代谢紊乱的重要组成部分，且GDM子代成年后远期代谢性疾病，如肥胖、2型糖尿病等发病风险增加[5-6]。本文就GDM对新生儿脂代谢影响做一综述，对于指导临床预防不良妊娠结局、确保围产儿健康生长发育及预防成年后代谢性疾病有着重要意义。

一、GDM患者脂代谢特点

在妊娠期，孕妇为满足胎儿生长发育的需要，其体内脂代谢发生明显改变，表现为妊娠早、中期脂肪合成增加，妊娠晚期脂肪分解增强。血甘油三酯（TG）水平于妊娠头8周轻度下降，之后持续升高，TG水平较非妊娠状态升高约3倍；总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）于妊娠早期降低，妊娠中、晚期持续升高，其中TC较非妊娠状态升高25%～50%；高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）及磷脂（PL）从妊娠12周开始一直持续升高[7]。大部分研究显示，GDM患者血脂代谢紊乱较正常孕妇更明显，血TG水平升高为其特征性改变[8-10]。GDM患者血脂代谢紊乱与胰岛素抵抗（IR）加重，及妊娠过程中血雌激素、孕激素和某些类固醇激素浓度升高有关[11]。

二、胎儿脂代谢特点及胎盘脂质转运

胎儿体内脂肪大多来源于母体，小部分在胎儿的肝脏、脑等组织中由自身合成。尽管胎儿可利用葡萄糖合成部分饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸，但必需脂肪酸（EFA），如亚油酸（LA）、α-亚麻酸（ALA）及长链多不饱和脂肪酸（LC-PUFA），如花生四烯酸（AA）和二十二碳六烯酸（DHA）等胎儿无法自身合成，这些脂肪酸需由母体通过胎盘转运给胎儿[12]。此外，胎儿的胆固醇在妊娠早期由母体提供，而在妊娠中晚期主要靠内源性合成[13]。AA和DHA是视网膜和神经细胞等细胞膜的重要组成成分，对胎儿大脑和视力的发育尤为重要[12]。胆固醇作为细胞膜的重要组成部分及胆酸和类固醇激素的前体，参与细胞增殖与分化；磷脂也是细胞膜重要组成部分，这些脂质在胎儿生长发育中均起着重要作用[13]。

母体血液循环中大部分（约99%）的脂肪酸在血浆中以酯化脂肪酸（如TG、TC、PL）的形式存在于脂蛋白中，仅有极小部分以游离脂肪酸（FFA）的形式存在[14]。胎儿与母体间的物质交换主要在胎盘滋养层，母体血中的TG、TC及PL并不能直接通过胎盘，其通过与胎盘相关受体结合，被胎盘摄取并被特定的酶水解为FFA等物质，弥散至胎儿血浆中与α-胎儿蛋白结合，并在胎儿肝脏等组织酯化后重新释放入胎儿血液循环[13-15]。胎盘上存在多种脂蛋白受体，如极低密度脂蛋白/载脂蛋白E（VLDL/ApoE）受体、LDL受体、HDL受体、清道夫受体和LDL受体相关蛋白等[16]，这些受体对不同脂蛋白有不同亲和力。人类胎盘滋养层细胞还表达多种膜结合蛋白，如膜脂肪酸结合蛋白（FABPpm）、脂肪酸移位酶（FAT/CD36）、脂肪酸转运蛋白（FATP1-6）等。此外，胎盘还富含脂蛋白脂肪酶（LPL）、磷脂酶A2、内皮脂肪酶（EL）、胞内脂肪酶等多种酶。借助于上述受体、结合蛋白及酶，母体血浆脂蛋白中的TG、TC及PL方可通过胎盘转运给胎儿。目前胎盘脂质转运的确切机制尚未完全清楚，但此转运过程十分高效，即便妊娠晚期母亲血液循环中LC-PUFA浓度相较妊娠早期下降很多，仍能保证胎儿充足的LC-PUFA供应。

三、GDM对新生儿脂代谢影响

（一）GDM新生儿脂代谢特点

大部分研究表明GDM新生儿较糖耐量正常孕妇的新生儿，其脐带血AA、DHA水平降低，LDL-C、FFA水平较高，而TG、TCH、HDL-C水平在两者之间无显著差异[5,17-21]。Eslamian等[17]对GDM新生儿及糖耐量正常孕妇新生儿出生时脐血脂质水平进行比较，结果发现两组间TC、HDL-C、TG无差异，但GDM胎儿LDL-C水平及LDL/HDL比值显著增高[17]。Schaefer-Graf等[5]研究发现，GDM新生儿与正常对照组相比，脐动脉血TG及TC水平均无显著差异，但甘油水平降低，FFA水平显著升高，且GDM新生儿与正常新生儿相比脂肪含量显著增加。Ortega-Senovilla等[18]也发现，GDM新生儿与正常对照组相比，脐带动脉血中TG水平无显著差异，但甘油水平降低，FFA水平显著升高。Dubé等[19]将GDM孕妇按孕前体质指数（BMI）分成BMI正常组（18.5<BMI<24.9 kg/m2）与BMI异常组（BMI>26 kg/m2），研究显示BMI正常的GDM患者与BMI及糖耐量均正常的孕妇相比，分娩时脐静脉血中除FFA水平较高（P<0.05），TG、TC、LDL-C、HDL-C、载脂蛋白A1、载脂蛋白B100水平均无显著差异；而BMI异常的GDM患者与BMI及糖耐量均正常的孕妇相比，分娩时脐静脉血中上述所有指标均无显著差异。同时有研究发现，GDM新生儿相比正常新生儿，脐静脉血DHA显著降低[20]。但也有研究指出，GDM新生儿相比正常新生儿脐动脉血中AA、DHA的水平降低，而脐静脉血中无明显差异[21]。鉴于样本来源的差异（脐动脉血或脐静脉血）及样本量的限制，今后需大样本深入研究以明确GDM新生儿脂代谢特点。

（二）GDM新生儿脂代谢紊乱的机制

1.GDM母亲糖脂代谢紊乱的直接作用：GDM孕妇血脂异常使得转运至子代的血脂数量和（或）质量发生改变。有研究发现孕28周时，GDM患者血TG水平和FFA水平与胎儿腹围正相关；分娩时，GDM患者血FFA水平与新生儿出生体重、BMI、脂肪含量正相关；且分娩时GDM患者母血与脐血的TG、FFA及甘油水平显著相关。因此，GDM患者即便血糖控制良好，其血脂水平仍为新生儿血脂水平及生长发育的预测因子[22]。GDM患者血TG水平升高可导致胎儿血TG水平升高，并抑制胎儿LPL活性，减少TG水解，导致胎儿脂肪积累。此外，GDM糖代谢紊乱也参与调控胎儿脂代谢，GDM患者餐后高血糖可通过胎盘进入胎儿体内，刺激胎儿胰岛β细胞增生、胰岛素分泌增多，引起胎儿高胰岛素血症，抑制胎儿脂肪分解，促进脂肪沉积，而胎儿外周组织脂肪沉积增加会导致胎儿胰岛素抵抗，进一步加重胎儿脂代谢紊乱[23]。

2.胎盘脂质转运功能的改变:（1）胎盘摄取减少。体外研究显示，GDM患者较正常孕妇合体滋养层细胞摄取14C-AA和14C-DHA明显受抑制，因此，GDM胎儿AA和DHA减少可能与胎盘对他们摄取减少有关[24]。（2）与胎盘脂质转运相关分子的基因、蛋白水平表达异常。GDM患者胰岛素抵抗增加，TG及FFA水平升高，导致胎盘LPL及某些脂肪酸转运蛋白表达增强，促进胎盘脂质合成及转运。有研究发现GDM患者胎盘脂质转运异常与胎盘LPL基因特定位点甲基化异常有关[25]。GDM患者血炎症因子[如肿瘤坏死因子α（TNF-α）]及血瘦素水平升高，可激活胎盘滋养层细胞的核因子（NF）-κB或丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，使胎盘EL表达上调，增加胎盘脂质转运[26]。还有研究显示GDM患者胎盘脂质转运相关蛋白的基因（如FABP4、FABP5）表达较正常糖耐量孕妇上调2倍，脂肪酰基辅酶A链接酶（FACL）也明显激活，此酶可将脂肪酰基化为脂肪酰基辅酶A，后者为合成TG、TCH及PL前体[27]。此外，Kralisch等[28]也证实GDM孕妇FABP4浓度显著增加。

3.脂肪细胞因子的作用：脂肪细胞合成和分泌的脂肪细胞因子作用于脂肪组织及能量代谢器官，参与维持机体代谢稳态，并影响机体对胰岛素的敏感性。在这些脂肪因子中，瘦素对GDM新生儿脂代谢的影响研究较深入。瘦素不仅可调节葡萄糖代谢和胰岛素敏感性，还可增强脂肪组织脂解作用[29]。脂肪组织、孕妇胎盘滋养层细胞和子宫羊膜细胞均能产生瘦素，妊娠时胎盘产生的瘦素相关结合蛋白增加，因此母体血浆瘦素水平升高[30]。瘦素通过诱导孕妇脂肪氧化酶的表达而增加脂肪动员，并增加胎盘脂质转运[30]，因此孕妇血瘦素水平升高有助于胎儿获得营养物质。研究显示，GDM患者新生儿与正常孕妇新生儿相比，脐血血浆瘦素水平明显升高，脂肪含量增多，体脂含量升高，且脐血瘦素水平与脂肪含量、体脂百分率及出生体重正相关[30]。因母体瘦素并不能通过胎盘，GDM患者子代脐血瘦素水平升高可能是由于胎儿高胰岛素血症刺激胎盘及胎儿脂肪组织中瘦素mRNA表达上调[29]。然而，GDM及其胎儿往往存在瘦素抵抗，胎儿下丘脑瘦素敏感性神经元对瘦素不敏感，瘦素无法发挥作用而使胎儿脂质积累，并导致巨大儿[29]。因此，GDM患者新生儿脐血瘦素水平升高可能是巨大儿的危险因素[31]。另一受关注的脂肪细胞因子：脂联素可减少肝脏糖异生，增加葡萄糖利用，改善骨骼肌、肝脏的胰岛素抵抗，并具有抗炎和抗动脉粥样硬化的作用[32]。脂肪组织及胎盘均可分泌脂联素[32]。有研究发现，孕37～41周GDM新生儿脐带血脂联素水平较胎龄相同的正常新生儿明显降低[33]。在正常成人，血脂联素水平下降与体内脂肪含量增加相关，而脂联素水平升高常伴随体重下降[34]，因此，GDM新生儿脐带血脂联素水平下降是否与其脂代谢紊乱有关仍需进一步研究证实。此外，其他脂肪细胞因子如视黄醇结合蛋白4（RBP4）、抵抗素、内脂素、TNF-α、白细胞介素6（IL-6）等与新生儿脂代谢直接或间接相关，影响胎儿生长发育，其具体作用及机制仍有待进一步研究[35]。

四、对GDM患者进行干预对新生儿脂代谢的影响

Badr等[36]进行动物实验，探讨DM合并妊娠小鼠调脂治疗后子代的获益。将妊娠小鼠分为非DM对照组（CD组）、未治疗的DM组（DD组）和运用小剂量百里香醌（黑种草籽油提取物，为植物来源的抗氧化剂）治疗的DM组（TQ组，从妊娠开始至哺乳期予20 mg·kg-1·d-1百里香醌治疗）。研究者对上述3组妊娠小鼠的子代小鼠（出生2个月）研究发现，DD组的TC、LDL-C、HDL-C水平较CD组均显著升高，而TQ组TC、LDL-C、HDL-C水平较DD组均显著下降。进一步研究发现百里香醌可减少TNF-α、IL-6、IL-1β等炎症因子的活化，且能恢复受损的PI3K/AKT信号通路，同时改善GDM小鼠子代的脂代谢。小剂量百里香醌治疗是否对GDM患者适用仍需进一步研究。目前关于对GDM患者进行干预从而改善新生儿脂代谢的相关研究报道较少。期待大样本的临床研究，以进一步证实在保证妊娠期间母儿健康的前提下对GDM患者早期干预是否有助于改善胎儿脂代谢紊乱。

综上，GDM患者由于孕妇糖脂代谢紊乱、胎盘脂质转运异常及脂肪细胞因子等作用导致其胎儿脐带血中AA、DHA水平降低，LDL-C、FFA水平较高，造成胎儿血脂代谢紊乱、脂肪积累。上述代谢改变不仅使巨大儿发生率升高，也对胎儿及新生儿的神经发育、心理认知及远期心血管发病风险和某些代谢性疾病产生持续性影响。进一步深入研究GDM对新生儿脂代谢影响的病理生理机制，对今后监测人群中代谢疾病的发生和指导临床早期干预具有重要战略意义。

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