[CSA&TISC2015]章成国：高尿酸血症 值得关注的第4高

孔雀明王

2015年6月27日，在中国卒中学会第一届学术年会暨天坛国际脑血管病会议的卒中研究新进展论坛上，佛山市第一人民医院、中山大学附属佛山医院章成国教授带来“高尿酸血症 值得关注的第4高”的精彩报告。详细内容如下：

去年很多杂志都报告，美国的卒中发生率在不断下降，分析其原因有几个因素，首先是控制高血压，其次是高血脂、高血糖以及高尿酸的控制。这里着重讲一下高尿酸血症，它是一个不容忽视的健康问题。

一、高尿酸血症流行病学及病因分布

1、HUA的流行病学

近40年来，高尿酸的发生率在全世界持续上升。在欧美国家，高尿酸血症患病率为2%~18%，痛风的患病率为0.2%~1.7%。在中国，一般人群高尿酸血症患病率约为10~15%，痛风患病率约为0.8%~1.2%。据估计，5%~12%的高尿酸血症患者会发展为痛风。

近20多年来，我国部分地区高尿酸血症（HUA）的流行病学数据显示，我国高尿酸血症的患病率至少增加了10倍。保守估计，我国高尿酸血症患者约有1.2亿（约占总人口数10%），高发人群为中老年男性和绝经期后女性，年轻化趋势加剧。

2、HUA的病因分布

90%以上的HUA由于尿酸排泄减少所致，10%是由于尿酸产生过多，前者的原因有很多，多基因遗传变异（以肾小管排泄尿酸减少为主）、Down综合征、药物使用（小剂量阿司匹林、利尿剂、环孢素）、代谢性疾病（糖尿病酮症、乳酸中毒、甲减、甲亢）、呼吸性酸中毒（妊高症）等，这些都会导致排泄的降低。尿酸产生过多则是由于遗传性酶缺陷、饮食、造血组织疾病（骨髓增生性疾病）、系统性疾病（银屑病）、药物使用（细胞毒药物）等原因造成的。

3、HUA的诊断标准

正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹检测：
男：血尿酸>420μmol/L（7mg/dL）
女：血尿酸>360μmol/L（6mg/dL）

4、HUA的分型诊断

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校正：根据Cua/Ccr对HUA分型如下：>10%为尿酸生成过多型；<5%为尿酸排泄不良型；5%~10%为混合型。

二、高尿酸血症与靶器官损害

高尿酸可沉积于关节、肾脏，刺激血管壁，从而导致关节、心血管、肾脏、脑及代谢方面的损害。高尿酸血症导致这么多靶器官受损与胰岛素抵抗有关，胰岛素抵抗可出现血尿酸的增高。酒精的摄入也会增加尿酸的吸收而减少尿酸排泄，此外高血压也可增加尿酸的重吸收。

高尿酸的四大危害

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1、高尿酸血症对心血管的损害

尿酸水平越高，高血压风险越大  一项青岛的研究，共计纳入5327名男性和1893名女性，跟踪4年，按照血尿酸基础分组可以看到血尿酸值和高血压发生率有很强的相关性。

高尿酸促进颈动脉内膜厚度增加  高尿酸水平与颈动脉IMT存在显著的相关性。随着血尿酸的增高，IMP的厚度也随之增加。颈动脉IMT与微量白蛋白尿也存在显著地相关性。血尿酸水平增高，24h尿微量白蛋白浓度也随之增加。

高尿酸与心衰发生风险显著相关  高尿酸血症使心衰患者增加全病因死亡的风险115%，增加心血管死亡风险45%增加死亡或心脏事件复合终点的风险39%。另外，血尿酸每增加1mg/dL（60μmol/L），心衰发生的风险增加19%。

高尿酸血症和血脂异常密切相关  另一项研究对1062例2型糖尿病患者（男395，女631）进行的调查显示，尿酸水平独立于生活方式等因素，是2型糖尿病患者发生动脉粥样硬化的独立危险因素。患者的血浆甘油三酯浓度随尿酸水平升高而增加。

2、高尿酸血症对脑的损害

高尿酸血症增加血管性痴呆的风险  一项研究显示，在消除年龄、高血压、糖尿病、吸烟、空腹血糖等其他危险因素后，血尿酸浓度男性＞440μmol/L；女性＞360mol/L 导致血管性痴呆的风险明显增加。

高尿酸水平与脑白蛋白高信号和认知损害密切相关  一项研究对180例年龄在社区成年人群的研究显示，随着血尿酸水平升高，脑白质高信号的容积增加，记忆和执行能力等降低。

尿酸水平与卒中后认知损害（PSCI）相关  纳入佛山市第一人民医院683例急性缺血性卒中患者，调整性别，年龄，多种脑血管病危险因素和神经功能缺损评分等因素。结果发现：尿酸水平＜292μmol/L，尿酸水平每降低10μmol/L，发生PSCI的风险增加24%。尿酸水平＞374μmol/L，尿酸每增加10μmol/L，发生PSCI的风险增加13%。所以尿酸水平与PSCI呈U型相关，血尿酸水平过低或过高均增加PSCI的风险。

3、高尿酸血症对肾脏的损害

正常范围内血尿酸水平升高致肾功能下降  一项相关研究显示，校正年龄、糖尿病、吸烟、空腹血糖和HDL-C后高尿酸水平与GFR下降呈独立相关。血尿酸每增加1mg/dL，男性GFR下降5ml/min/1.73㎡，女性GFR下降6ml/min/1.73㎡。

高尿酸促进新发慢性肾病的发生  一项对13个研究共190718例系统回顾meta分析后显示，血尿酸水平升高与新发CKD存在显著正相关。血尿酸每升高1mg/dL，新发慢性肾病增加6%。另外，高尿酸与终末期肾病（ESRD）的发生关系密切。一项关于高尿酸与ESRD发生关系的研究，入组48177人，随机对照分组，并随访七年。结果显示，男性高尿酸组是非高尿酸组ESRD发生数的4倍， 女性则为9倍。

4、高尿酸血症与糖尿病及糖尿病合并症的关系

高尿酸是糖尿病发展的独立预测因素  美国第三次全国健康和营养调查中，对8669例年龄在20岁以上的人群分析表明，随着血尿酸升高，代谢综合征（MS）发生率明显增加。美国的另一项关于高尿酸与糖尿病发展的研究中，对6340例IFG或2型糖尿病患者的多变量校正meta分析提示，血尿酸水平最高者（SUA＞8.5mg/dl）发生IFG和2型糖尿病的风险是血尿酸水平最低者（SUA＜2.5mg/dl）的1.54倍和67%。另外，高尿酸血症还可以加重2型糖尿病的周围神经病变。

高尿酸血症使糖尿病冠心病和肾病的独立危险因素  一项研究在对1073例2型糖尿病患者进行的随访3.5年的调查显示，尿酸水平是2型糖尿病发生冠心病和心血管事件、肾功能不全的独立危险因素，即使调整性别、糖尿病治疗状况、体重指数、高血压，使用利尿剂、高脂血症、糖化血红蛋白和/或eGFR等因素后仍存在。

另外，有调查显示，血尿酸水平还与死亡率正相关。血尿酸水平增高，患者的全因死亡率也随之增加。

三、降尿酸治疗获益及治疗建议

治疗获益

1、降尿酸治在心血管治疗上的获益证据

尿酸治疗改善患者血压  一项关于198例高尿酸血症合并高血压患者的研究，在经过随机双盲分组，分别给予单独降压及降压与降尿酸联合治疗，发现积极降低血尿酸水平可有效降低血压，且长期的降尿酸治疗比短期治疗更为有效。

降低血尿酸可显著改善冠脉血流及扩张型心肌病的左室功能  一项对扩张型心肌病的临床研究发现，血尿酸升高（男性＞420μmol/L，女性＞390μmol/L）患者左室射血分数显著下降（32.3%，血尿酸正常组37.3%），冠脉血流储备（CFR）及左室舒张和复合功能参数明显受损。采用降尿酸治疗3个月后，CFR（治疗前1.87，治疗后2.20  P＜0.001）和左室功能显著改善。该项研究提示，降尿酸治疗有利于改善心功能。

2、降尿酸治疗在肾病治疗上的获益证据

降尿酸治疗延缓CKD进展和降低CVD风险  降尿酸治疗在肾科研究广泛，其中一项113例CKD（eCKD＜60ml/min）的前瞻性、随机临床研究发现：降尿酸治疗2年后，57例患者eGFR增加1.3±1.3ml；而无降尿酸治疗组eGFR下降3.3±1.2ml，降尿酸治疗组CVD事件风险降低71%。

降尿酸治疗改善CKD新功能和内皮功能   一项53例3期CKD合并左室肥厚患者经降尿酸治疗9个月后显示：治疗组降低左心室体积指数LVMI（-1.42±4.67g/m2），安慰组（-1.28±4.45/m2）,治疗组支气管动脉内皮舒张功能FMD1.26%±3.06%，安慰剂组-1.05±2.84%。因此得出的结论为：降尿酸治疗能改善CKD患者的左室心功能，并使内皮功能得到改善。

降尿酸治疗显著改善尿酸性肾病  一项组织学变化研究中，采用苯溴马鞍治疗后，可有效抑制肾脏间质纤维化和细胞增生，巨噬细胞浸润，骨桥蛋白表达和微动脉透明样变等。

降尿酸延缓肾病发展  一项入选51例肾功能不全的高尿酸患者，分为联合降尿酸治疗组以及常规治疗组，经过一年治疗后发现，联合降尿酸组血肌酐增长率降低50%；降尿酸治疗能缓解肾病发展进程，维持患者肾功能稳定性。

3、降尿酸治疗在代谢病治疗上的获益证据

降尿酸治疗降低胰岛素抵抗  一项慢性心衰合并高尿酸血症患者的研究中，血尿酸下降水平与胰岛素抵抗改善指数成正相关。同时还可以改善心衰患者胰岛素敏感性。

降尿酸治疗降低代谢综合征风险  一项果糖诱导代谢综合征的动物实验表明，降尿酸治疗可提高胰岛素敏感性，改善代谢综合征的其他症状如高血压、高血脂、肥胖以及高血糖等。

降尿酸治疗改善糖尿病患者蛋白尿  一项降尿酸与尿蛋白和血肌酐的研究结果显示，降尿酸治疗组患者2个月，4个月血尿酸和24小时尿蛋白显著下降。

治疗建议

控制高尿酸血症，药物干预治疗必不可少，早在2002年日本痛风尿酸代谢协会就在全球第一个提出，对无症状高尿酸患者应根据心血管危险因素或并存的心血管疾病给予分层治疗。2010年，我国有了自己的专家共识，即中国无症状高尿酸血症合并心血管疾病专家共识（2010），之后在2013年又制定了中国高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识（2013内分泌）。

高尿酸血症的治疗路径

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无症状HUA合并心血管疾病治疗流程图

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临床中我们应重视高尿酸血症的发生，其临床发生比例较高，而且对于高尿酸血症病人，我们不仅要关注与卒中之间的关系，还要多加关注与心血管疾病以及代谢疾病的关系。中外指南一致推荐，降尿酸治疗是连续、长期的，甚至需终生接受治疗；必须使血尿酸维持在稳定状态，血尿酸控制目标应＜360μmol/L。另外，总结几点治疗意见如下：

◢ 改善生活方式---但严格饮食控制只能降低20%的尿酸
◢ 积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素
◢ 避免应用使血尿酸升高的药物
◢ 应用降低血尿酸的药物