急性肾损伤的生物标志物：NGAL准备好用于临床了吗？

金光

摘 要
        RIFLE（风险、损伤、衰竭、肾功能丧失和终末期肾病）标准于2004年引入，在血清肌酐、肾小球滤过率和尿排出量的基础上定义了急性肾损伤（AKI）的临床分期和结果应对措施。然而，越来越多的证据表明这些标志物不足以准确地说明肾损伤。的确，AKI的死亡率和发病率仍然很高，这表示缺乏患者评估的准确度和速度。大量证据表明中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）是各种AKI病因学分类的灵敏性和特异性早期标志物，对于连同现存AKI标志物来更好地归类肾损伤和功能障碍（肾病发作）很有价值。诊断、风险鉴别、分层、预后和治疗监测改进都将有益于个性化捆绑治疗和持续患者管理的临床决策。尤其是，如果更早和更准确地诊断了AKI，则可实现肾脏保护和AKI预防。本文讨论NGAL在常规临床中是否准备好用于多种病因学AKI。
        急性肾损伤的早期诊断
        在先前出版的危重护理杂志（Critical Care）中，Matsa及其同事建议：无肾脏疾病的患者在进入ICU以前，血浆（pNGAL）和尿液（uNGAL）中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白在诊断上限为72小时的急性肾损伤（AKI）方面具有同等的预测价值。当在ICU内对这些生物标志物进行连续时间点的测量时，似乎可以保持相同的预测和诊断性能。该评论连同该文献内其他证据链产生了一个问题，NGAL是否已经可以作为临床常规使用的AKI生物标志物？
        AKI，也称为“肾梗”，表现为多种原因引起的急剧肾功能下降。住院患者的AKI发生率不断上升，在危重和老年患者人群，或老年危重患者人群中尤为严重。AKI发病过程是连续性的，以易感性的增强开始，以器官的完全衰竭结束。但是，AKI仅在显著数量的肾单位被损伤后或血清肌酐上升到0.3mg/dL以上或严重少尿出现时才能被诊断出来。与血清肌酐和尿排出量不同，肾脏的状态不能单独以功能的衰退进行综合测量。血清肌酐浓度上升的速度可能会很缓慢，可能仅在大部分肾功能已经衰退后才会出现。血清肌酐还受到诸如年龄、性别、体重和营养状况的影响。为了保护脏器并使其免受进一步的伤害，可以并且应该早期诊断AKI。新型生物标志物如NGAL似乎可以实现该目标。
        要达到临床常规应用的状态，对一个生物标志物有哪些要求呢？该生物标志物的测量简单易行；需要保持重复测量的一致性；具备使用的基本原理；呈现具有完备资料的阈值；和疾病的存在性及其严重性相关；费用经济合理以及在容易获得的生物液体内可被最终测量。基于上述因素，uNGAL和pNGAL适用于性能卓越的小型尿液测试。
        AKI是促进做出治疗反应和决策的重要预后测量。因此，早期诊断是进行有效预防和保护的关键因素。不仅如此，生物标志物的连续测量，即使没有发现肌酐升高，也可以有助于鉴别作为诊断阈值的趋势或比值。Bagshaw及其同事证明与AKI未恶化的患者相比，发展为逐步恶化AKI的患者具有较高的血清pNGAL水平。Haase及其同事的系统综述则证明了NGAL对肾脏替代疗法（RRT）的预测价值。对于大于150ng/mL的pNGAL水平，后续需要RRT的诊断优势率为12.4。
        在放宽标准的供肾者人群中，NGAL是肾脏移植功能延迟恢复和钙调磷酸酶蛋白抑制剂肾脏毒性损伤的早期指标。当前进行的NGAL诊断应用包括风险评估、单一或复合疗法的决策制定以及患者监测。对于疑似败血症的情况，Kim及其同事证明了和血清肌酐同时应用NGAL的诊断敏感性和阶段敏感性。在患有疑似败血症的危重患者中，pNGAL与连续器官衰竭评估肾脏得分的相关度显著优于血清肌酐。尽管在这个研究人群中pNGAL是一个敏感的早期AKI标志物，但是它不能区分败血症人群中的AKI患者。这是由疾病系统性炎症的本质决定的。
        患者风险评估是区分人群并做出准确预测的关键，同时也是为个别患者选择合适的或损伤性的疗法的关键（治疗诊断学）。这更加强调了实现生物标志物早期常规临床应用的重要性，也对其作为准确的预后指标提出了更多要求。为了测试NGAL作为这样的工具的适用性，使用即时pNGAL和uNGAL检测的临床试验应被设计为可以预测哪些患者符合AKI的标准。但是今天，AKI的诊断标准发生了变化，单独升高超过给定阈值的一个生物标志物如NGAL可能会让医师既怀疑存在AKI风险又做出亚临床AKI或非肌酐上升AKI的诊断。
        心衰，冠心病和中风已经报告了NGAL水平的升高。肾脏标志物与心脏标志物相比能更好地预测心衰案例的预后。NGAL已经被证明和心血管疾病的严重程度一致。一些研究显示NGAL是大多数不良心血管事件和死亡率的独立预测因素但还不是决定性的预测因素。然而，作为CVD的独立标志物，NGAL具有提供独一无二的临床信息的潜力。
        快速和准确的生物标志物试验将通过在数小时内给出诊断来极大地降低发病率和死亡率，这是先前要在数日内给出诊断无法比拟的。这在当前进行的患者管理以及AKI分类决策制定中显得尤为中肯。该技术具有的即时性特点，与其耗费相比，我们更应该考虑该技术的益处。
        在急救室中，AKI具有高达7%的发病率。由于缺乏基线血清肌酐的测量，RIFLE标准（风险、损伤、衰竭、肾功能丧失和终末期肾病）的应用具有局限性。因此，NGAL检测对AKI以及NGAL和脑钠肽（BNP）对心肾综合征的附加价值在临床判断准确性和患者风险分级方面变得更加显著。
        NGAL测试能通过很小的样品量在极短的时间内得出结果，具备促进做出快速决策的潜力。该方法目前正在接受严重烧伤患者急性液体复苏背景下NGAL和BNP即时检测的考验。验证该技术的可行性迫在眉睫，以使其尽快转化为临床实践。
        下一步将由生物标志物得出的AKI反馈和早期诊断来体现。这关系到我们能否及早应用该技术，能否制定出特定策略。在对该技术提出问题以前，我们必须承认一项技术的常规应用无疑会促进其与一种疾病或一个人群的诊断医疗设备结合。一旦我们承认这个概念，我们就需要概括应用方法，正如BNP之于心衰以及肌钙蛋白之于急性冠脉综合症。
        将新型独立的AKI生物标志物引入临床环境对于AKI早期诊断和改善风险评估是至关重要的。同时存在的问题是对AKI病理生理学理解的不足，这将通过在肾损伤发生和发展过程中涉及的分子学方法的综合描述进行改善。
        一些病原学领域可能会从未来的工作或特定人群的证实试验中获益。但是，有需要制定有关AKI病原学变异型的独立标准和决策框架以包含可影响临床决策的诸多因素。这项活动要求专家对于将NGAL纳入到升级后的RIFLE标准中的提议方案达成共识。同时，损伤标志物的常规临床应用很有可能将是该领域取得实质进展的最佳解决方案。
        缩写
        BNP: 脑钠肽
        CVD: 心血管疾病
        NGAL: 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白
        pNGAL: 血浆中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白
        RIFLE: 风险、损伤、衰竭、肾功能丧失和终末期肾病
        RRT: 肾替代疗法
        sCr: 血清肌酐
        uNGAL: 尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白