碱性磷酸酶和胆红素可预测PBC患者预后

山泉

我们需要原发性胆汁性肝硬化远期预后的非侵袭性的替代评价指标来监测疾病的预后并评估治疗效果。我们对评估患者碱性磷酸酶和胆红素浓度与预后是否存在一一对应关系（并作为其替代评价项目）的队列研究中的数据进行了荟萃分析。
        研究方法
        我们对北美和欧洲的15个长期随访队列研究中的4845位患者的数据进行了荟萃分析。在不同的时间点（相对于临床研究终点，例如肝移植或死亡）测定不同的亚群的患者碱性磷酸酶和胆红素的浓度。

       

        Figure 2. The hazard of liver transplantation or death for (A) alkaline phosphatase levels and (B) bilirubin levels at different time points estimated with cubic spline function.
        研究结果
        4845位患者中，1118位达到了临床研究终点。随访时间的中位数为7.3年，患者在研究入组后的10年存活率为77%。入组时和5年中每年患者的碱性磷酸酶和胆红素浓度都与预后有关（浓度较低预示着无肝移植生存期较长。）

       

        Figure 3. (A) Transplantfree survival of patients with alkaline phosphatase levels
2.0 times the ULN versus >2.0 times the ULN at 1-year follow-up. (B)Transplant-free survival of patients with bilirubin levels
1.0 times the ULN versus >1.0 times the ULN at 1-year follow-up. (C) Transplant-free survival of patients with alkaline phosphatase levels
2.0 times the ULN versus >2.0 times the ULN at 1-year follow-up in both patients with bilirubin levels
1 times the ULN and >1 times the ULN.
        在研究入组后1年，碱性磷酸酶的浓度超过正常值上限的2倍这一临界值在预测患者的预后方面效果最好（C值为0.71），但是与其他的临界值相比没有明显差异。碱性磷酸酶浓度≤正常值上限的2倍的患者中，10年生存率为84%，而碱性磷酸酶浓度＞正常值上限的2倍的患者中，10年生存率为62%(P < 0.0001)。

       

        Figure 5. Translation into clinical practice. The association of a surrogate end point, defined as alkaline phosphatase levels less than the threshold and bilirubin levels? less than 1 time the ULN, on 5-year transplant-free survival in different settings.Inclusion (diagnosis after 1990 and UDCA therapy initiated) was made at baseline (upper panels) and after 1 year of UDCA therapy (lower panels). Three high-risk groups were defined as follows: (1) all patients (black lines), (2) bilirubin levels less than 2 times the ULN and either alkaline phosphatase levels >1.67 times the ULN or bilirubin levels >1 time the ULN24 (dark gray lines), and (3) bilirubin levels <3 times the ULN and either alkaline phosphatase levels >2 times the ULN or bilirubin levels >1 time the ULN) (light gray lines). The solid lines represent the patients who reached the surrogate end point, and the dotted lines represent those who did not. The left panels show the proportion of patients reaching the surrogate end point 1 year after inclusion, and the right panels show the corresponding 5-year transplant-free survival.
        研究入组1年后，在对患者预后的预测方面，碱性磷酸酶的绝对浓度的预测能力要优于浓度百分比的变化。研究入组后1年，胆红素浓度为正常值上限的1倍在预测患者的无肝移植生存期方面效果最好（C值为0.79）。胆红素浓度≤正常值上限的1倍的患者中，研究入组后10年生存率为86%，而胆红素浓度＞正常值上限的1倍的患者中，研究入组后10年生存率为41%(P <0.0001)。将碱性磷酸酶和胆红素浓度相结合可以使患者生存期的预测能力成倍增长。我们确认了研究入组后不同的时间点的碱性磷酸酶和胆红素浓度在多个不同亚组患者（例如未应用熊去氧胆酸进行治疗的患者）中的预测价值。
        结论
        碱性磷酸酶和胆红素可以用于预测原发性胆汁性肝硬化患者的预后（肝移植或死亡），在治疗试验中可以作为替代的评价项目。