糖化血红蛋白诊断糖尿病的关键问题：诊断切点及与糖尿病筛查和预防 ...

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作者：上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科  周健 庞璨 包玉倩 贾伟平
        传统的糖尿病诊断和筛查方法包括测定空腹血糖（ FPG）、随机血糖及口服葡萄糖耐量试验（OGTT）负荷后 2h血糖（ 2h PG），由于存在个体变异度高、重复性差、受进餐和体力活动影响大、需要计时等缺点，限制了糖尿病诊断和筛查效率的进一步提升。糖化血红蛋白（HbA1c）是血中葡萄糖与血红蛋白游离氨基发生非酶促糖基化反应的产物，反映检测前 2~3个月的平均血糖水平。自 1968年 Rahbar在糖尿病患者的红细胞中首次发现HbA1c至今已 40多年，经过反复探索、研究和实践，人们对HbA1c的认识越来越深入和全面，目前HbA1c的临床应用已逐渐拓展至糖尿病的筛查、诊断及预测等方面。
        美国糖尿病学会（ ADA）早在 1997年已认识到采用 HbA1c诊断糖尿病的可能性及优越性。然而，由于当时 HbA1c检测尚缺乏统一及标准化的方法，因此未推荐用于糖尿病诊断。近年来，随着 HbA1c检测国际标准化工作的开展，才将HbA1c作为糖尿病诊断方法提上议程。 2009年由 ADA、欧洲糖尿病学会（EASD）、国际糖尿病联盟（IDF）组成的国际专家委员会依据来自埃及、 Pima印第安人、全美健康和营养调查 Ⅲ（NHANES-3）流行病学调查结果，提出 HbA1c 6.5%可以识别进展型视网膜病变的风险，诊断糖尿病具有足够的敏感性和特异性，一致同意推荐其为糖尿病诊断切点，并就此发布了工作报告。国际专家委员会认为，任何诊断切点都具有一定的漏诊率和误诊率，但从卫生经济学角度考虑,HbA1c 6.5%在诊断准确性和实施的成本效益之间形成良好的平衡作用。2010年 ADA正式确定将HbA1c≥6.5%作为糖尿病的诊断标准之一。2011年世界卫生组织（ WHO）也正式推荐HbA1c6.5%作为糖尿病的诊断切点。
        但有关 HbA1c水平的种族差异 ,不同人群、不同年龄段的诊断切点及有效性等方面仍存在较多争议，始终是近几年的研究热点之一。例如 2014年 ADA指南中亦指出 HbA1c在筛查、诊断青少年人群糖尿病方面的研究数据不足，尚不清楚能否采用同样6.5%的切点。
        一、 HbA1c水平的种族差异
        众多非血糖因素，包括不可变因素（基因和年龄等）以及任何影响红细胞寿命的可变生物学因素，均可改变血糖和HbA1c之间的一致性。国际平均血糖研究（ ADAG）显示具有相同HbA1c值的个体具有较大的血糖均值范围，如HbA1c6.0%时平均血糖范围为 5.6~8.5 mmol/L（100~153 mg/dl）,HbA1c7.0%时血糖均值可达6.3~10.3 mmol/L（123~ 185 mg/dl）。我们通过全国多中心的横断面研究的初步分析见到，中国人群的平均血糖与HbA1c转换关系为 24h平均血糖（mmol/L）=1.198×HbA1c-0.582，其中HbA1c6.0%、6.5%及7.0%时,对应的平均血糖值分别为6.6、7.2及7.8 mmol/L。亦提示就平均血糖与 HbA1c转换关系而言，可能也存在种族差异。
        种族差异可能是影响HbA1c成为糖尿病统一诊断标准的主要障碍之一。首先，在非糖尿病个体中，血糖、年龄、性别、体质指数和饮食仅能解释三分之一的HbA1c变异情况。这意味着在血糖水平正常的情况下，血糖并不是影响血红蛋白糖基化程度的主要因素。即使在无血液系统疾病的情况下，红细胞寿命的异质性仍足以使HbA1c发生至少1%的改变。NHANES-3研究发现在儿童及青年的非糖尿病人群中，黑种人和墨西哥人的HbA1c均值高于白种人，分布曲线整体右移。一项近期的流行病学研究通过 FPG值配对研究发现，非洲裔美国人有比非西班牙裔白人更高的HbA1c、果糖胺、糖化白蛋白水平和更低的1,5-脱水葡萄糖醇的水平。 HbA1c的种族差异独立于血糖还表现在：无论是糖尿病前期、新诊断糖尿病还是长期治疗的2型糖尿病，黑色人种及其他种群的HbA1c比白色人种高0.4%~0.7%，且该差异与社会背景、经济地位、治疗情况等无关。
        虽然国外一些研究显示欧美国亚裔的HbA1c要高于白色人种，但目前国内缺乏针对全人群或不同糖代谢状态人群HbA1c水平分布的报道，因此尚无法评价中国人HbA1c的变异性，以及与其他种族的差异。
        二、 HbA1c诊断切点的种族差异
        目前 ADA推荐的HbA1c诊断切点是基于HbA1c与非增殖性糖尿病视网膜病变的良好相关性，即在 HbA1c≥6.5%时中度非增殖性糖尿病视网膜病变患病率开始明显上升。但以HbA1c≥6.5%作为糖尿病诊断切点存在较大争议。对 NHANES人群分析后发现，单以HbA1c≥6.5%作为糖尿病诊断标准，将漏诊 70%的糖尿病患者；以5.7%~6.4%作为糖尿病前期诊断标准，将漏诊 82%~95%的糖尿病前期个体；HbA1c6.5%标准在黑种人中假阳性率较高（为1.8%），而白种人中假阴性率较高（达78%）。为提高HbA1c在不同种族中诊断的特异性，也有学者建议把切点值提高到7.0%，可以诊断出90%不同种族的糖尿病个体。ADA坚持采用HbA1c≥6.5%作为诊断标准之一理由在于，在目前存在约半数未知糖尿病的情况下，即便HbA1c具有相对较低的敏感性，但更具便捷性和可操作性，仍能大幅提升糖尿病的检出率。
        与 OGTT比对，亚裔人群中 HbA1c切点的分歧则更为明显。 Kumar等认为HbA1c6.5%标准作为印度人群糖尿病诊断切点具备最佳特异性和阴性预测值；而 Mohan等认为以HbA1c≥6.0%为切点识别印度新诊断糖尿病的准确率可高达 90.2%~ 95.5%。
        Tankova等推荐HbA1c6.1%作为日本人群糖尿病的诊断切点。Lee等报道的韩国人群诊断糖尿病的最佳切点为6.1%。HbA1c切点值的确定与所选择的研究人群密切相关。可见，总体而言亚洲人群的 HbA1c切点值低于白色人种。
        近年来，国内亦开展了一系列HbA1c筛查和诊断糖尿病最佳切点值的大样本人群横断面研究，且几乎均采用了高压液相法检测HbA1c，大部分采用 OGTT作为糖尿病诊断“金标准”进行比对，分析受试者操作特征（ROC）曲线截取理想切点。在社区人群中如以HbA1c 6.2%为切点，特异性已达91.4%~95.8敏感性波动在55.0%~69.8%；如以HbA1c 6.3%为切点，特异性更高（91.9%~97.8%），而敏感性偏低（ 46.9%~66.9%）这说明在社区人群中%，以 HbA1c6.2% ~6.3%作为诊断，切点，不亚于以 HbA1c≥6.5%为切点的 ADA标准的特异性（92.7%~ 99.1%），误诊率在 2%~8%之间，可能更适合作为中国人糖尿病的诊断切点。在糖尿病高危人群中， HbA1c6.3%诊断切点要明显优于 FPG 7.0 mmol/L及 HbA1c 6.5%。
        糖尿病的主要危害来自于长期高血糖所导致的慢性并发症。因此，糖尿病诊断切点的确定，无论是 FPG、2h PG还是HbA1c，目的均是为了能够最大限度地预测并发症的发病风险，从而及早干预，降低并发症或合并症的危害。在预测并发症或合并症发病风险的效力上，近年来国外研究显示HbA1c不亚于甚至更优于 FPG和 2h PG。虽然，国内部分研究提示在高血糖人群中 HbA1c6.4%或6.5%以上的患者视网膜病变患病率急剧增加，但尚缺乏大样本人群HbA1c与糖尿病慢性并发症的对比研究。
        三、 HbA1c诊断切点与糖尿病筛查
        与糖尿病诊断相比，筛查的目的是识别出糖尿病患者或高危人群，注重的是高敏感性。 NHANES研究显示，与FPG相比，单用HbA1c≥6.5%漏诊约1/3的糖尿病患者。国内文献的 Meta分析结果显示：以 HbA1c≥6.5%诊断中国成人糖尿病的合并敏感性为62%，合并特异性为 96%漏诊率较高。若以HbA1c 6.2%~6.3%作为社区人群，筛查糖尿病的切点，虽已优于HbA1c≥6.5%的敏感性（38.7% ~ 53.7%），但仍存在30%~50%左右的漏诊率。事实上，如以OGTT为糖尿病诊断标准，单用FPG或HbA1c筛查的敏感性均较低，分别为72.5%~89.0%和66.9%~81.0%，而联合使用可显著提高筛查糖尿病的敏感性及特异性，即采用 FPG或HbA1c的诊断切点可提高敏感性至91.85%~96.50%。
        四、 HbA1c诊断切点与糖尿病预防
        糖调节受损（IGR）个体作为高危人群，发生糖尿病的风险明显高于糖调节正常个体，筛查并干预高危人群是预防糖尿病最有效的措施。但用HbA1c诊断糖尿病前期更具有争议性，因为该切点的确定直接影响到糖尿病预防措施的实施起点以及成本效益。首先，糖尿病并发症或合并症的人群横断面研究未显示HbA1c具有识别糖尿病前期的相对统一的切点。 NHANES显示HbA1c＞5.5%时视网膜病变明显上升，早期监测 2型糖尿病及糖耐量异常-2（DETECT-2）研究显示HbA1c＜6.0%时视网膜病变患病率呈持续低水平，社区动脉粥样硬化危险因素（ARIC）研究仅显示HbA1c5.7%~6.4%发生视网膜病变的OR值显著高于HbA1c5.7%，而发生慢性肾脏病变和终末期肾病的HR值不具有统计学意义。其次，IGR包含 3种不同的糖代谢异常亚组，单纯FPG受损、单纯糖耐量受损和单纯FPG受损+糖耐量受损。而HbA1c与FPG和 2h PG一致性差异较大，单凭HbA1c一个切点值很难如血糖一样细分 IGR。最后，也是最重要的一点，就是采用的HbA1c切点是否具备最佳的糖尿病预测价值，实施干预能否取得糖尿病预防的最大获益。
        2009年国际专家委员会指出 HbA1c6.0%~6.4%的人群是发展为糖尿病的高危人群，建议及早进行干预。基于 NHANES数据的 5年糖尿病发病预测模型显示，基线HbA1c5.7%~6.4%预示着未来糖尿病总数的47%（包括新发糖尿病和已有糖尿病），HbA1c5.5%~6.4%则囊括未来糖尿病的70%，但前者具有更高的成本效益比。由此， 2010年ADA报告中将HbA1c5.7%~6.4%，与单纯FPG受损和 /或糖耐量受损人群并列为糖尿病高危人群。国内横断面研究显示HbA1cHbA1c识别糖尿病前期的最佳切点在5.6%~6.1%左右，但特异性较低（66.7%~ 73.9%），且缺乏前瞻性研究结果。
        糖尿病前期诊断切点的选择直接影响到糖尿病防控政策的制定和实施。虽然 HbA1c5.7%在健康效益和经济效益之间提供了一个相对平衡点，但相较于按照受试者工作特征（ROC）曲线选择糖尿病前期所谓的“最佳切点”，有学者更倾向于将作为一个连续性的危险因素进行动态监测及分层干预，即针对不同水平的 HbA1c采取不同强度的干预方式，低至健康咨询，高至药物治疗。诚然，这种多层面糖尿病预防模式实施的前提是存在一个切实可行且高效的危险分层工具，而HbA1c能否成为这样一个衡量标准有待更多的循证医学和卫生经济学依据来证实。
        总之，HbA1c的临床功能已从单一的血糖监测指标延伸至糖尿病的诊断、预测、筛查等各个方面，是集多种功能为一体的重要指标。关于不同国家和种族的 HbA1c诊断切点越来越受到关注和研究。中国人群 HbA1c诊断糖尿病切点可能异于国外标准，尚需要大样本人群的流行病学研究为确定中国人 HbA1c诊断、筛查糖尿病的适宜切点提供更有力的循证医学证据。