急性肾损伤(AKI)的生物学标志物

司徒凌楚

1、背景
       

        寻找早期AKI标志物是AKI今后的研究方向。
       

        在过去的数十年，尽管血液净化技术和危重症医学有了很大的发展，但AKI死亡率仍然居高不下。缺乏早期诊断指标致使诊断及治疗延迟是AKI至今死亡率仍高的一个重要原因。
       

        流行病学资料显示AKI诊断及疗效判定的传统评价指标并未起到改善临床预后的作用。目前采用的AKI定义主观性很强，敏感性和特异性不高，而且没有考虑如年龄、性别、种族、个体差异以及药物等对肌酐生成的影响。因此，目前基于血肌酐和尿量的AKI定义并不能反映出急性肾损伤的所有临床特征。
       

        寻找并确定新的敏感、特异、能反映病变严重程度的生物学标志物对AKI早期诊断、指导治疗及判定预后具有重要意义。就目前的基础研究及临床研究已发现部分有价值的指标，如半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C（Cys C）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）、白细胞介素-18（IL-18）、肾损伤分子-1（KIM-1）、钠氢交换子-3（NHE-3）等。这些指标较血肌酐有较好的特异性和敏感性，并可对AKI的病因进行区分以及预后评估。
       

        2、AKI的生物学标记物
       

        半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C（Cys C）
        中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）
        N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）
        白介素-18（IL-18）
        肾损伤分子-1（KIM-1）
        钠氢交换子-3（NHE-3）
        其他
       

        半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C（Cys C）
       

        Cys C是一种非糖基化的碱性蛋白质，1961年由Clausen在脑脊液中发现，1985年首次被报道可作为评估GFR的指标。
       

        体内代谢特点：肾脏是唯一的排泄器官，可自由地在肾小球滤过，并在肾小管重吸收和代谢，但不能被肾小管分泌。对早期和轻微的肾功能改变更敏感，但不能鉴别AKI 的不同病因。
       

        成年人Cys C的参考值：30-50周岁的男性0.60-0.95 mg/L，女性0.55-0.84 mg/L；51-75周岁0.64 -1.05 mg/L。
       

        研究发现血清Cys C 作为AKI 诊断标准，较Scr 改变要提前1 ～ 2天。尿液中检测Cys C／肌酐是早期发现近端肾小管损害的灵敏指标，并与肾小管损害密切相关。
       

        中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）
       

        NGAL是铁离子运转蛋白，分子量为25，000道尔顿，常螯合到中性粒细胞的明胶酶上，在人类一些组织中极少表达，但在受损的上皮细胞中会大量诱导。
       

        在肾缺血或肾毒性损害时显著上调，高表达于受损肾小管，促进上皮细胞再生，是一种缺血或肾毒性AKI的早期敏感并特异的生物学标记物。发现缺血后几小时内NAGL上调大于10倍。
       

        N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）
       

        NAG是粘多糖类及糖蛋白的分解酶，存在于体内各种组织细胞的溶酶体中，分A型和B型同功酶。
       

        NAG是肾小管损害敏感和持久的指标， 可早于Scr 12-96 h 升高，但NAG 活性可被抑制，而且在某些病理情况没有AKI 的情况下也可出现NAG 升高，特异性较差。
       

        测定尿NAG时，取24小时尿较为精确。如取任意一次尿，因受尿量影响，其值不准。取任意一次尿NAG值与尿肌酐浓度之比(NAG活性值/尿肌酐浓度)，称为NAG指数。50岁以下正常人，尿NAG浓度为2.61±1.04u/d(均值±标准差)，NAG指数1.66±0.37。
       

        肾损伤分子-1（KIM-1）
       

        KIM-1属I型跨膜糖蛋白，在正常肾脏不表达，但是在缺血性或肾毒性AKI的近端肾小管细胞中增量表达。AKI患者肾组织活检中，近端肾小管的KIM-1表达明显增高。尿KIM-1与尿NAG联合检测，具有预测临床结局的作用。
       

        Van Timmeren等研究了KIM-1在人类各种肾脏疾病中的表达，并分析了尿液中KIM-1浓度是否与肾脏KIM-1的表达、肾脏组织损伤、肾功能和蛋白尿相关。除了极微小改变的肾病，KIM-1表达在所有肾疾患中均升高，与血肌酐呈正相关，与肌酐清除率呈负相关，和蛋白尿之间无相关性。尿中KIM-1和组织中KIM-1密切相关。
       

        白介素-18（IL-18）
       

        临床研究发现，与肾前性氮质血症、尿路感染、慢性肾功能不全、肾病综合征患者及正常人比较，AKI患者尿中IL-18显著升高。有报道称发现其较Scr提前2d明显增加，是预测AKI的早期敏感指标，且与AKI的严重程度及病死率密切相关。
       

        尿液IL-18在下列情况中可作为AKI的生物标记物：
        -ICU中的成年患者；
        -儿童行心肺分流术后；
        -肾移植术后发生移植肾功能恢复延迟；
        -ICU中的危重症儿童患者。
       

        钠氢交换子-3（NHE-3）
       

        NHE-3是近端小管含量最丰富的顶端膜钠转运子。NHE-3可以鉴别AKI的不同病因，如肾前性氮质血症、肾性肾病和急性肾小管坏死（ATN）等。在肾前性氮质血症中各段尿的NHE-3上升，而在ATN中，NHE-3 上升的幅度是肾前性氮质血症的6倍，且两者没有重叠。而在肾性肾病中，尿NHE-3无法检出。NHE-3是缺血或中毒性AKI肾小管损害的特异标志物，缺点是检测方法复杂，限制其在临床的应用。
       

        其它指标
       

        促红细胞生成素（EPO）
        尿胎球蛋白A
        尿脂肪酸结合蛋白
        丛生蛋白
        炎症指标
        血管指标