C反应蛋白与原发性高血压之间的关系

财小弟

       目前,C反应蛋白在心血管方面的研究报道很多,它与心血管疾病如动脉粥样硬化?高血压病等的发生发展和预后有着密切的联系,认为它是一个被低估而未被充分利用的指标,是心血管疾病的危险因素?炎症反应对几乎所有的心血管相关疾病的发生和发展都起着重要的作用,其在动脉粥样硬化中的关键作用已确定?近年流行病学研究证实,原发性高血压患者存在血管壁炎症反应,炎症参与高血压的病理生理过程,炎症与高血压互相影响,互为因果,作为炎性标志物之一的 C反应蛋白与原发性高血压相关?C反应蛋白被认为与高血压的发生强烈相关,现就 C反应蛋白与原发性高血压间的关系作一综述?

1 C反应蛋白概述
1.1  C反应蛋白的产生?结构
       C反应蛋白主要由肝细胞生成(1~ 19 mg/d),存在于人的血清?脑积液?胸腹水等多种体液中?在炎症急性期?风湿热?组织损伤等后血清中 C反应蛋白含量迅速显著上升(6~ 10 h,1 000 mg/d),持续提高提示机体存在慢性炎症或自身免疫性疾病?在炎症过程中机体的单核细胞-巨噬细胞可分泌一些细胞因子如白介素 -6(IL-6)等,炎性细胞因子 IL-6和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)刺激肝脏和上皮细胞合成和分泌包括 C反应蛋白在内的急性时相蛋白,其中 IL-6是刺激 C反应蛋白产生的最主要的细胞因子,外周淋巴细胞亦能合成少量 C反应蛋白? C反应蛋白是环状五球体蛋白,属于 Oligometric钙结合蛋白,由5个相同的亚基非共价对称地围成一中心孔状五聚体结构,相对分子量约 115 000~ 140 000?每个亚基有2个钙结合位点,由206个氨基酸构成,相对分子量为 23 000?
1.2  C反应蛋白的生物学特性
       C反应蛋白是一项敏感的非特异性炎症反应指标,具有以下生物学特性:(1)磷脂酸胆碱?脂蛋白?脂多糖等多种配体与 C反应蛋白结合,这些配体是细菌?真菌或人类细胞的成分,当这些物质由入侵微生物或受到损伤的自身细胞释放出来时,C反应蛋白就可通过 Ca2+或其本身的阳离子结合部位与之结合,通过经典途径激活补体,消耗补体,释放炎症介质,促进黏附和吞噬细胞反应后被细胞溶解?(2)作用于淋巴细胞和单核细胞的受体,导致淋巴细胞增生?坏死,促进淋巴因子生成,使被抑制性 T淋巴细胞增生,增加吞噬细胞的吞噬作用?(3)抑制血小板的聚集和释放反应,因此,阻碍血小板引起的血块回缩?(4)C反应蛋白具有与 IgG和补体相似的调理和凝集作用,刺激单核细胞表面的组织因子表达及其他免疫调节功能?
       C反应蛋白作为一种评价工具,在正常人血清中水平很低,但在急性炎症过程,C反应蛋白达到峰水平很快,约 50 h,其半衰期约 18 h?所以通过对 C反应蛋白的检测在炎症性疾病的诊断方面具有其重要的临床意义,在炎症或组织损伤时血清 C反应蛋白水平均可升高?

2  C反应蛋白与原发性高血压
2.1高血压引起
       C反应蛋白升高的发生发展机制原发性高血压患者血清
       C反应蛋白浓度增高的具体机制尚不清楚,可能与以下两方面有关?(1)与血管长期受高血压刺激及异常血流冲击导致血管内皮细胞损伤有关?由于长期受高血压和异常血流的冲击,血管内皮受到损害,损伤的内皮可以激活炎症反应系统,引起炎性细胞黏附,激活单核-巨噬系统,促进单核-巨噬细胞?T淋巴细胞进入受损的细胞内产生白介素-1(IL-1)?TNF-α等细胞因子刺激肝细胞产生 C反应蛋白?
       Cotton等强调在高血压病中,存在炎症介质如 C反应蛋白?TNF的升高,这种升高同氧化应激与血管内皮损伤有关?(2)可能与免疫反应有关?原发性高血压患者循环免疫复合物明显高于正常人,且循环免疫复合物沉积在血管基膜上,引起管壁损伤,激活补体产生一些粒细胞趋化因子,导致一系列免疫反应,促进单核-巨噬细胞?淋巴细胞进入受损的管壁,产生 IL-1?TNF-α等细胞因子,从而促进肝脏合成 C反应蛋白?
2.2  C反应蛋白影响高血压的发生发展机制
       在健康人群中C反应蛋白升高预示着心血管事件发生率增高,同高血压的发生相关? C反应蛋白在高血压的发生和发展中可能有以下机制:(1)高浓度 C反应蛋白等炎性介质可以激活内皮细胞?巨噬细胞和多形核白细胞释放内皮素-1及内皮素-1样免疫激活物,而使血管收缩?(2)高水平 C反应蛋白可能直接参与了局部和全身的炎症反应,损伤血管内皮细胞影响血管内皮细胞及其功能,使血管对内皮依赖性舒血管物质的反应性减弱引起血管阻力增加,从而引起血压升高?(3)血清高浓度的 C反应蛋白又可通过促进血管内皮细胞增生?迁移?动脉内膜增厚,促进动脉粥样硬化的形成发展,导致血管重构?阻力增加?(4)C反应蛋白损伤血管内皮细胞后,内皮细胞放的一氧化氮及前列环素减少,使舒张血管的特性丧失,血管收缩?舒张功能失衡,影响血管扩张功能,血压上升?(5)炎症存在时,使白细胞的氧化应激增强,超氧阴离子释放增多,超氧阴离子可以消耗一氧化氮,影响血管舒张功能?(6)高浓度C反应蛋白尚能诱导活化血管内皮细胞,活化血管内皮细胞通过表达黏附分子,从而能加剧血压升高的进程?(7)高水平C反应蛋白能使血管平滑肌细胞内的血管紧张素Ⅱ受体敏感性增强,致使血管收缩功能增强,从而使血压升高?因此,C反应蛋白与原发性高血压之间有相互影响和作用的关系,这种关系将会维持和促进高血压病的长期炎症状态?

3 C反应蛋白的测定在原发性高血压中的临床意义
       正常情况下,C反应蛋白以微量形式存在于健康人血清中,而在炎症反应时显著升高,是反映炎症存在及活动的重要指标?
       Dodson等研究视网膜静脉闭塞患者时,发现高血压患者血清 C反应蛋白浓度高于正常血压者,并提出高血压患者存在过度的炎症反应。Bautista等在研究中发现,高血压患者的超敏C反应蛋白血浆水平明显高于对照组,提示 C反应蛋白水平与高血压病密切相关,并首次明确血清 C反应蛋白是高血压的独立危险因子?C反应蛋白和纤溶酶原激活抑制剂是发生高血压事件的标志,在非高血压的个体C反应蛋白?纤溶酶原激活抑制剂和低水平蛋白尿同高血压事件的发生紧密相关,浓度的升高促进了高血压的发病?研究发现受损的内皮功能异常,同血清炎症标志物浓度的增高紧密相关?在研究中发现增高的C反应蛋白与原发性高血压密切相关,增高的 C反应蛋白和吸烟?胰岛素抵抗间相互影响?在非肥胖的日本男性中研究增高的血清C反应蛋白是否同发生原发性高血压相关,结果发现原发性高血压和 C反应蛋白水平联系是显著的,C反应蛋白水平较高的受试者有显著的高血压患病倾向,表明了 C反应蛋白是高血压的独立危险因素,在调整体重指数等其他混杂因素后相关仍然保持显著性?非特异性炎症反应在动脉硬化的发生发展中起重要作用,原发性高血压患者普遍存在动脉硬化的改变,最近发现颈动脉硬化和心血管危险事件生物标记的高敏 C反应蛋白?脑钠肽间有显著的关联;动脉硬化是在动脉粥样硬化前期内皮功能异常的一个标志,被认为是心血管不良事件的一个预测者?有研究发现炎症的标记者C反应蛋白和纤维蛋白原是高血压女性患者临床?亚临床动脉粥样硬化的强烈预测者,强调了炎症在高血压女性患者早期动脉粥样硬化的作用,这与之前的研究结果基本一致?抗高血压的药物治疗可降低 C反应蛋白水平,但 C反应蛋白基线水平的高低是否有助于预测治疗的反应还不清楚,而有证据表明增加 C反应蛋白基线水平在治疗后更有效的使脉压减少?常规C反应蛋白检验方法可在感染或组织损伤时检测出 C反应蛋白大于 10 mg/L,但不能很好地检测出低水平(0.1~ 10 mg/L)的C反应蛋白变化?超敏 C反应蛋白检验可检测出低水平(0.1~ 10 mg/L)的C反应蛋白浓度,该水平的 C反应蛋白与心血管疾病的发生有密切的关系?
       美国心脏协会/疾病控制中心声明,超敏C反应蛋白被用作心血管危险分层的炎症标志,推荐中 C反应蛋白< 1 mg/L低水平?1~3 mg/L中水平?> 3mg/L高水平危险心血管事件?然而如果 C反应蛋白水平> 10 mg/L,C反应蛋白可能就不用于评价心血管危险,其他的激活炎症(肿瘤?感染等)需要被排除;使用 C反应蛋白评价心血管疾病危险在原发性预防时,患者被隔离可探察的炎症至少 2周,超敏 C反应蛋白测定被采纳?随着对原发性高血压发病机制研究的深入,高敏 C反应蛋白作为高血压病的独立危险因素与高血压病的发生发展有密切的关系,无论对高压本身抑或继发事件,炎症在其中都起着重要作用?研究表明高敏 C反应蛋白和高血压直接相关,这为预后观察 C反应蛋白及其他炎症标记物在预测诊断高血压及对高血压高危人群进行早期筛选提供了一条新思路?
       综上所述,高血压患者存在着血管壁炎症反应,血浆 C反应蛋白和高血压间有一定的相关性?观察 C反应蛋白和其他炎症标志物在原发性高血压的预测诊断治疗中的作用,必将有助于阐明原发性高血压的发病机制,并可能为高血压患者防治提供又一崭新的途径?目前尚无直接的证据明确 C反应蛋白基线水平的高低是否有助于预测治疗的反应,有待于开展前瞻性研究予以解决?
                                                    作者：安徽医科大学第二附属医院心内科 陈环综述 吴继雄审校
                                                                                               编辑：范伟伟