HbAlC 用于糖尿病的诊断与筛查

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在2009年召开的第69届ADA年会上，由ADA、欧洲糖尿病研究会(EASD)以及国际糖尿病联盟(IDF)成员组成的专家组发布了国际委员会专家报告，建议将HbAlc作为诊断糖尿病的方法之一。为此，本文将就HbAlc作为糖尿病筛查与诊断指标的相关问题作一介绍。
一、HbAlc 用于糖尿病筛查与诊断的合理性
      HbAlc 用于筛查与诊断糖尿病具有优越性。首先，FPG与OGTT均需要被检查者空腹至少8h。如患者于早餐后或下午就诊则无法做出准确诊断，除非存在较严重的高血糖，且症状明显。这一空腹采血的检测要求大大减少了糖尿病的被检出几率。而HbAlc 仅需采集静脉血，且无需禁食。联合检测HbAlc 与FPG还能简化糖尿病的诊断流程，改善患者的依从性。Manley等发现，在空腹血糖受损(IFG)患者中联合检测HbAlc 与FPG，可减少OGTT次数约33％，在未经选择的一般人群中可减少约66％。
      其次，短期生活方式的改变不会影响HbAlc 的检测结果。在就诊前数天或数周的短期节食或运动锻炼能显著影响FPG与OGTT的检测，而HbAlc 则准确地反映了相对较长一段时期内(2～3个月)的平均血糖水平。
      第三，糖尿病的诊断并未完全拘泥于现有的标准。据Ealovega等统计，95％偶然发现的糖尿病仅检测了随机血糖(RBG)，而RBG是最不敏感的检测方法。仅3％的筛查检测了FBG，有2％的筛查使用的是HbAlc ，而行OGTT的不到1％。在2005年美国医师协会年会上，一个独立调查机构对参会的258名医师进行了调查，有93．4％的医师常规筛查糖尿病，有49％的医师用HbAlc 查糖尿病，多达58％的医师用HbAlc 来诊断糖尿病。49％的被调查者甚至误以为HbAlc 用于糖尿病筛查已经得到国际权威机构的批准。事
实上，HbAlc 检测已广泛应用于无糖尿病史者。作为糖尿病的一项筛查指标，HbAlc 的价值已经得到临床实践的检验。
      第四，HbAlc 反映了患者血糖在一段时间内的平均水平，研究血糖控制与糖尿病微血管并发症相关性的多项大型临床试验均无一例外地使用了HbAlc 来评估血糖水平。根据现有的研究数据，HbAlc 是与糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病以及糖尿病神经病变相关性最好的检测指标。
      在一些不具备HbAlc 检测条件的偏远落后地区，可考虑推广便携式HbAlc 检测仪。HbAlc 的检测费用相对较高，但考虑到其对糖尿病微血管以及大血管并发症独特的预测价值，HbAlc 无疑是性价比最具优势的检测指标。如能把HbAlc 纳入现有的诊断标准，即便对无法开展HbAlc 检测的地区也无任何不利影响，这些地区可继续应用原有的诊断标准。
二、HbAlc 筛查与诊断糖尿病的准确性、敏感性与特异性
      在美国国家糖化血红蛋白标准化协作组(NGSP)的努力下，HbAlc 的检测在世界范围内的标准化已初见成效。当前，美国超过99％的实验室已采用了经NGSP认证的HbAlc 检测体系。NGSP的认证标准愈加严格，检验设备制造商必须控制检测偏倚的95％置信区间(CI)于0．85％之内方能获得认证，该规定自2007年9月起生效。与HbAlc 相比，FPG缺乏稳定性，且具有一定的实验室变异。Petersen等发现，同一个体的FPG随不同检测时问的变异约12％～15％，而HbAlc 的时间变异仪1．9％。加上其实验室变异，FPG测得值为126rng／dl 的95％CI 为(103～149)mg／dl。
      Bennett等以OGTT 为参照，通过荟萃分析方法比较了HbAlc 与FPG的诊断价值。共有发表自1998—2004年的9项断面研究人组，其中有7项使用了受试者工作特征(ROC)曲线分析方法计算糖尿病诊断的HbAlc 切点。经荟萃分析发现，就糖尿病筛查而言，并无证据表明FPG优于HbAlc。HbAlc 的特异性稍高于FPG，而敏感性略低。HbAlc 诊断糖尿病的切点应为6．1％～6．2％，与其他学者的报道相类似。
      2002年，Rohlfing等分析了第3次全美健康与营养普查(NHANES III)数据，计算了相对于FPG的HbAlC 诊断糖尿病的敏感性与特异性。研究者认为HbAlC 诊断糖尿病的特异性较高，且方便筛查，并把HbAlC 的切点定为6．1％，即高于NHANES III 健康人群HbAlC 平均值2个SD以上者。近来，Buell等对1999—2004年的NHANES数据迸行了类似的分析，该研究采用的糖尿病诊断标准为FPG≥126mg／dl。经ROC分析发现，HbAlC 切点定为5．8％时诊断的敏感性(86％)与特异性(92％)之和最高。研究者认为，若HbAlC 高于5．8％则应作迸一步筛查，排除糖尿病。Eid等对1997—2005年期间的3080份病史进行回顾性分析，经ROC曲线分析发现，HbAlc=6．3％(均数+1SD)是诊断糖尿病的最佳切点，其敏感性为70％，特异性为85％，阳性似然比为4．6。
      Nakagami 等发现，HbAlC与FPG的ROC曲线下面积几乎相等，分别为0．856与0．902，故认为两者都是较好的诊断指标。有研究对FPG为(100～125)mg／dl 的人群行OGTT，发现FPG较OGTT诊断糖尿病的敏感性差。但是，如将FPG>100mg／dl与HbAlC >6．1％相结合，筛查的敏感性将从45％大幅提升至61％。在NHANES III 研究中，Selvin等反复检测685名无糖尿病史者的FPG、2hPG与HbAlC 后发现，2h PG在同一个体的变异最大(变异系数16．7％)，而FPG与HbAlC 则分别为5．7％和3．6％，结论为，2h PG与FPG的变异性均大于HbAlC 。该研究的结果验证了前面数个研究得出的HbAlC 较FPG更稳定、变异性更小的结论。
      有3项研究探讨了HbAlC 对与新发糖尿病的预测价值。Edelman等在一家退伍军人医院随访了1253例受试者3年余，应用多元logistic回归模型分析发现，基线HbAlC 是新发糖尿病最强的预测因子。Droumaguet等在法国进行了一项总计2820例受试者参与的名为”胰岛素抵抗综合征”的队列研究，发现随基线HbAlC 升高，经FPG诊断的糖尿病患病风险按指数规律升高。HbAlC 预测糖尿病的敏感性为64％，特异性为77％，HbAlC 的切点为5．9％。日本学者Inoue等发现，基线HbAlC ≥5．8％(该研究采用的正常上限)的受试者，无论FPG如何，7年后发生糖尿病的风险是HbAlC 低于5．8％者的两倍。
      周翔海等通过RoC曲线分析方法评估了HbAlC 在筛查糖耐最低减(IGT)和糖尿病中的应用价值。结果显示，与OGTT诊断的糖尿病相关的HbAlC 临界点为6．2％，敏感性和特异性分别为86．6％和77．5％，曲线下面积0．896
(95％CI 0．876～0．916)，阳性似然比3．9，阴性似然比0．2。HbAlC 筛查糖尿病的敏感性与特异性均较理想。HbAlC >6．2％时应进一步行OGTT了解2hPG，明确有无糖尿病。
三、影响HbAlC 检测结果的因素
      多种疾病能影响HbAlC 的检测结果，常见的有肾功能不全、血红蛋白病等。血红蛋白S与血红蛋白C均能干扰某些检测HbAlC 的方法。2007年在全美范围内，约14％的HbAlC 检测体系受血红蛋白S的干扰，11％易受血红蛋白C的干扰。由于检测技术的进步，到2008年这两个比例均降至5％。关于血红蛋白E是否能干扰HbAlC 的检测，目前尚缺乏相应研究。任何缩短红细胞寿命的因素如溶血性贫血，均能相应地降低HbAlC ,因为红细胞暴露在周围环境中的葡萄糖的时间减少了。活动性出血时，网织红细胞生成增加，红细胞平均寿命缩短，因此HbAlC 降低。相反，任何增加循环中红细胞平均寿命的因素，如脾切除(红细胞清除率降低)、再生障碍性贫血(网织红细胞产生障碍)等，将使HbAlC 升高。同时，HbAlC 还存在着与血糖水平无关的种族差异。有研究发现，非洲裔美国人的HbAlC 平均值比白人高0．4％～0．7％。上述差异存在的原因仍有待进一步研究。其他能影响检测结果的因素包括口服大剂量的水杨酸盐、维生素C、维生素E以及严重的缺铁。曾有病例报道称，服用氨苯砜能降低HbAlC 。
      上述因素均能显著影响HbAlC 用于糖尿病筛查或诊断的准确性，但可通过以下3种途径进行弥补：(1)贫血患者的HbAlC 不能用于糖尿病的筛查或诊断。(2)若基于HbAlC 尚不能明确诊断，则需行进一步检查。(3)对于特定人群应使用最合适的检测方法，在血红蛋白病的高发地区应使用不受异常血红蛋白干扰的HbAlC 检测方法。
四、HbAlC 计量单位的演变
      作为血糖控制的一项重要指标，HbAlC 的检测正趋向于使用质谱法进行分析，而之前被批准用于HbAlC 检测的实验方法如高效液相色谱法等将被继续使用。有学者认为，可以使用HbAlC 估算的平均血糖值(Alc derived average glucose，ADAG或estimated average glucose，eAG)来报告HbAlC 的检测结果，换算公式为：ADAG(mg／dl )=28．7×HbAlC ％—46．7。将HbAlC 转换为更加直观的平均血糖值更有利于患者对检测结果的理解及糖尿病教育。2009年ADA年会专门设立了一个辩论栏目，重点讨论实验室是
否需要同时报告HbAlC 值以及根据HbAlC 推算出来的平均血糖值(即eAG或ADAG)。迄今为止，NGSP标准化的HbAlC 可以使用包括(％)、mg／dl(mmol／L)、mmol／mol 等多种计量单位c。ADA以及美国临床化学学会均建议，在报告HbAlC 的同时可以报告ADAG值，但英国和德国等却不同意这一举措。然而，无论HbAlC 的检测结果以何种形式表示或报告，均不会影响HbAlC 应用于临床，且对于HbAlC 用于筛查与诊断糖尿病的价值不会有任何影响，临床医生可以自己决定使用何种报告方式。
五、HbAlC 用于诊断糖尿病
      尽管精确的HbAlC 切点制定具有不可避免的人为因素，Saudek等在2008年发布的一项专家共识中建议，以HbAlC ≥6．5％作为诊断糖尿病的切点(表1)。当然，仅HbAlC 升高并不足以确诊，还需重复检测一次。如第一次HbAlC 检测明显升高(≥7．0％)．复查HbAlC 一次即可确诊，因HbAlC 的检测不受短期生活方式改变以及进食干扰。如第一次HbAlC 为6．5％～6．9％，应进一步查FPG或OGTT 2h PG以确认，这将避免非血糖因素导致的HbAlC 轻度升高。在贫血或其他影响因素存在时HbAlC 不能作为筛查的依据。这样，HbAlC 与一次血糖检测(FPG或OGTT)可以在同一天完成，无需重复血糖检测即可确诊。而现行筛查方法中，血糖检测(FPG或OGTT)应在另一天重复，且应在空腹、维持正常生活方式的前提下。因此本法的可操作性更好、更加便捷、更具人性化。

      Ko等报道，在中国人群中，结合FPG和HbAlC 来诊断糖尿病有较好的效果，FPG有较好的灵敏性而HbAlC 有较好的特异性。该研究使用OGTT 2h PG≥11．1mmol／L。作为标准试验，发现FPG≥6．1mmol／L且HbAlC ≥6．1％者患糖尿病的似然比是未患糖尿病的17倍。刘浩等发现，FPG和HbAlC 呈正相关(r=0．60，P<0．01)。以FPG=6．1mmol／L结合HbAlC =6．1％为切点筛查冠心病患者糖尿病可获较高的灵敏度和特异度(分别为81．2％和80．4％)。FPG≥6．1mmol／L且HbAlC ≥6．1％组糖代谢异常(IGT和糖尿病)的阳性似然比最大(分别为3．98与5．73)。2项研究均提示，只有当7．0mmol／L>FPG≥6．1mmol／L且HbAlC≥6．1％时需要使用OGTT来确诊糖尿病。
      2009年ADA年会上，国际专家组的报告中指出，HbAlC ≥6．5％作为诊断糖尿病切点具有良好的敏感性和特异性，而6．5％>HbA。c≥6．0％可以作为糖尿病高危性的标志，但达到这一数值并不代表糖尿病风险一定会升高。虽然该报告尚未得到任何一个国际权威组织的认可，但它正在促进这些专业机构尽快纳入HbAlC 作为糖尿病的新的诊断措施。事实上，ADA已经对此做出反应，并原则上同意采纳国际委员会的这项建议。
六、HbAlC 用于诊断糖尿病的循证医学依据
      现有的糖尿病诊断标准采用的血糖切点(FPG≥126mg／dl，RPG或OGTT 2h PG≥200mg／dl)是基于血糖与DR的相关性。表2的数据显示，HbAlC 与DR的相关性不劣于FPG及OGTT 2h PG。在选择合适的HbAlC 切点作为糖尿病诊断标准时，Saudek等参考了NHANES III研究全体受试者的HbAlC 平均值(5．17％)与SD(0．45％)。6．5％刚好略低于平均值+3SD(6．52％)。相对于现有的基于血糖的糖尿病诊断标准，以HbAlC =6．5％为切点的诊断特异性为99．6％，敏感性为43％～44％，上述数值来自NHANES III
以及1999—2004年NHANES的研究数据。表2比较了基于这两项研究，采用不同HbAlC 切点的糖尿病诊断敏感性与特异性。6．5％的切点选取完全基于统计学考虑(平均值+3SD)。较之基于FPG或OGTT的糖尿病诊断，该切点的特异性相当高，敏感性亦很合理。

    注：以基于FPG的诊断为参照，数据分别来自两次NHANES研
    究，此处切点为6．1％，因为NHANES III研究中仅给出了上
    述切点相应的数据，切点选取根据平均值+倍数SD；
七、基于HbAlC 与血糖检测的糖尿病筛查标准的建立
      筛查有别于诊断，前者更侧重敏感性而非特异性。然而当前用于筛查糖尿病的血糖标准与诊断标准全完全雷同。应主要根据受试者的基本情况(年龄、危险因素等)判定是否有必要将其纳入糖尿病的筛查之列。筛查的目的是识别出需要进一步检查或干预的对象，即患病者或高危人群，以利于糖尿病的预防以及高危人群的密切随访。处于糖尿病前期的人群(包括IFG与IGT)进展为糖尿病的风险大大增加，而有效干预则能降低上述风险。
      根据Bennett等的荟萃分析，HbAlC 与FPG对于IFG以及糖尿病的诊断具有较好的的敏感性与特异性，但是二者诊断IGT的敏感性较低，不及OGTT，OGTT是诊断IGT的金标准。但由于OGTT相对于FPG具有耗时、昂贵、依从性差等缺点，更多的筛查仅检测了一次FPG。FPG检测的变异性相当大，这就导致部分IGT甚至糖尿病患者可能被漏诊。由于FPG这一筛查指标不够敏感，患者对于OGTT的依从性较差，许多IFG者被发现时事实上已经进展为糖尿病却未得到诊断。无论是经FPG、OGTT还是HbAlC 筛查，发现糖尿病前期者均应密切随访。HbAlC 是一个非常实用的筛查指标。Saudek等推荐使用HbAlC 的人群平均值+2SD(6．0％)作为糖尿病的筛查切点。基于两次NHANES 研究的数据，HbAlC>6．0％筛查糖尿病的敏感性合理(63％～67％)，特异性较高(97％～98％)，从而避免了过高的假阳性率。
八、小结
      目前糖尿病的诊断与筛查标准存在严重的不足，包括受试者需禁食、FPG的变异性较大、OGTT较繁琐、依从性差、基于血糖的检测需隔日重复、缺乏合理的筛查标准等。上述缺陷造成临床实践中糖尿病的诊断效率低下、诊断延迟甚至漏诊，贻误最佳治疗时机。因此，应将目前广为认可与使用的血糖检测与HbAlC 进行整合，分别制定不同的糖尿病筛查与诊断标准。HbAlC ≥6．5％加一种血糖检测可以确诊糖尿病。该切点的特异性与敏感性均较合理。应建立有别于糖尿病诊断的筛查标准，包括HbAlC >6．0％以及FPG与RPG检查，若筛查结果为阳性，应行进一步检查，密切随访。
                                                                                                                               编辑：范伟伟