波动性高血糖与心血管并发症关系

孔雀明王

摘要: 2型糖尿病是冠心病的等危症,内皮功能异常是糖尿病心血管并发症发生发展的重要病理生理基础。除高血糖可导致内皮功能损伤外,波动性高血糖具有更为明显的作用,包括促进内皮细胞凋亡,诱导氧化应激,增加细胞间黏附分子合成等。对血糖波动的正确认识、评价和治疗可能对糖尿病合并心血管并发症的研究具有重要意义。
      关键词: 糖尿病;血糖波动性;内皮功能异常;心血管并发症

1　糖尿病与心血管疾病
      心血管疾病( cardiovascular disease, CVD)的发生(尤其是加速发展的动脉粥样硬化)是糖尿病患者高致残率和死亡率的主要原因,与无糖尿病的人群相比,男性糖尿病患者的CVD危险升高2～3倍,女性糖尿病患者升高3～5倍,高血糖与CVD密切相关,糖化血红蛋白(HbA1c )每升高1% , 1型和2型糖尿病(DM)患者的CVD 相对危险性分别增加15%和18%。糖尿病控制和并发症试验( The Diabetes Comp lications and Control Trial,DCCT)确立了HbA1c作为糖尿病血糖控制的金标准, HbA1c ≤7%被认为是减少血管并发症的合适水平,然而在强化治疗组和常规治疗组HbA1c 没有明显差别,可是随着时间的进展后者的视网膜病变进展却更加明显,说明可能除了HbA1c 外,血糖的变异性对糖尿病长期并发症的发展也至关重要。糖尿病慢性并发症的发生发展不仅与血糖整体水平升高有关,而且与血糖的波动性也有密切关系,血糖稳态受损( impaired glucose homeostasis)可能是发生CVD 的主要危险因素之一。DECODE研究(Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis Of Diagnostic criteria in Europe )和心脏健康Framingham后续研究(Cardiovascular Health Study and the Framingham Offsp ring Study)均表明餐后高血糖是糖尿病患者心血管事件发生与死亡的独立预测因素,餐后2 h血糖增高的非糖尿病人群的CVD死亡率是血糖正常人群的两倍,无论是否确诊糖尿病,餐后高血糖都是危险因素。血糖的控制指标不仅应包含HbA1c、空腹血糖、餐后2 h血糖,还应包含血糖的波动幅度。
2　糖尿病与内皮功能异常
      血管内皮功能异常是动脉粥样硬化的始动环节,也是糖尿病血管病变的病理生理基础。大量的体内外研究证实,高血糖能损伤多种血管功能,培养的内皮细胞暴露于高浓度葡萄糖介质,与正常葡萄糖介质相比,单核细胞结合增多,内皮素21产生增加,细胞间通透性增高,内皮型一氧化氮合成酶表达减少等,在高糖状态下一些内皮细胞的主要功能,如血管舒缩功能、凝血和纤溶功能、血管通透性、血管形成等可能都会发生改变。高血糖可致多元醇通路激活, 竞争性消耗NADPH,细胞内氧化还原状态改变;通过糖酵解增加葡萄糖代谢,引起二酰甘油从头合成增加,增加蛋白激酶C (p rotein kinase C, PKC)亚型在细胞膜上的易位和活化,增加由NADPH氧化酶介导的氧自由基生成,增多的氧化产物通过影响氧化还原反应敏感的信号途径和降低一氧化氮生物利用度来影响内皮功能,通过磷酸化细胞靶点调节细胞生长、迁移、收缩、基因表达和代谢;高血糖还能在蛋白质与脂质的伯铵与葡萄糖之间形成希夫碱而增加非酶糖基化,通过糖基化终末产物(AGE)及其内皮特殊受体(RAGE)的相互作用,介导氧自由基生成增加,激活多种细胞因子如核因子κB等,引起血管功能异常;高血糖通过线粒体电子传递链介导的超氧化物增多,活性氧产生增加,致使脂质、蛋白质、氨基酸及DNA发生氧化性损伤,参与多种途径激活导致内皮损伤 。
3　波动性高血糖与内皮功能异常
      波动性高血糖损伤血管内皮细胞的机制至今尚未阐明。目前认为,血糖波动通过不同代谢途径产生的活性氧( reactive oxygen species, ROS) ,可诱导细胞内氧化应激反应,使对氧化应激敏感的核因子κB 等多种细胞因子激活,通过启动和调节一些炎性因子如化
学趋化因子、金属蛋白酶、黏附分子等的基因转录,介导血管内皮的损伤,导致血管收缩、白细胞黏附、血小板激活,发生有丝分裂、血栓形成、血管炎症,最终加速动脉粥样硬化的发展。Monnier等发现,平均24 h尿游离8-异前列腺素F2α ( 8-iso p rostaglandin F2α, 8-iso PGF2α)排泄率在糖尿病患者中显著增加,平均血糖波动幅度(mean amp litude of glycemic excursions,MAGE) ,餐后血糖波动(应用餐后与餐前血糖增量曲线下面积描述) [mean postp randial incremental area under the curve (AUCpp ) ]与尿8-iso PGF2α有显著关系,说明餐后期间或者更广泛的血糖波动比慢性持续高血糖更能加强氧化应激。对SD大鼠注射葡萄糖30min后血糖升高,单核细胞对胸主动脉内皮细胞的黏附数增加, 120 min后才恢复正常,同时血糖也回至正常,注射善得定抑制内源性胰岛素分泌并不能阻止这种效应,说明暂时性血糖升高能够导致单核细胞对胸主动脉内皮细胞的黏附数增加 。Watada 应用链脲菌素( strep tozotocin, STZ)诱导糖尿病模型大鼠每日两次喂食造成餐后高血糖,与随意喂食的模型大鼠比较,虽然前者有较低的HbA1c ,却有更加显著的单核细胞对胸主动脉的黏附数目,活体实验说明餐后高血糖促进单核细胞对内皮细胞的黏附比稳定性高血糖严重。Mita等应用每日两次喂食apo-E基因缺陷大鼠麦芽糖诱导餐后高血糖,喂食1周后巨嗜细胞对胸主动脉内皮细胞的黏附数目增加, 5周后动脉硬化损伤面积增加,同时应用米格列醇可以阻止这种变化。显示血糖的波动性可以加速动脉硬化,并不依赖于血浆胆固醇水平的变化。Quagliaro等在培养人脐静脉内皮细胞( human umbilical vein endothelial cells,HUVEC)时,分别给予正常葡萄糖浓度(5 mmol/L) 、稳定高糖浓度( 20 mmol/L)和波动性糖浓度( 5 mmol/L和20 mmol/L每24 h交替)的培养环境, 2周后发现在稳定性高血糖,细胞间黏附分子-1 ( intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1) 、血管细胞黏附分子-1 ( vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)和E-选择素含量
和mRNA表达增加,在间断性高血糖这种效应更加明显,相比稳定性高血糖,波动性高血糖PKC活性增加,PKCβⅠ、βⅡ、δ亚型高表达,应用PKC抑制剂B IMI-I( bisindolylmaleimide-I ) 和特异性PKCβ 抑制剂 LY379196可以减少ICAM-1、VCAM-1 和E-选择素的表达, 8-OHdG(8-Hydroxydeoxyguanosine) (一种对DNA氧化损伤的指示剂)也同样被观察到类似现象,加入线粒体复合物Ⅱ抑制剂噻吩甲酰三氟丙酮( thenoyltrifluoroacetone, TTFA)和超氧化物歧化酶( SOD) 类似物 MnTBAP [Mn ( Ⅲ) tetrakis ( 4-benzoic acid) porphyrin chloride ] ,所有的黏附分子, PKC亚型表达和8-OHdG都正常化。说明间断性高血糖比稳定性高血糖有更强的黏附分子表达,与PKCβ激活有关,但这种效应完全依赖于线粒体自由基的过表达。采用类似的实验设计,还发现间断性高血糖激活多聚ADP核糖聚合酶(poly ADP ribose polymerase, PARP) ,加速黏附分子表达和炎症反应,促进硝基酪氨酸合成,诱导细胞间黏附分子和白介素-6表达。Piconi 等通过观察细胞内硝基酪氨酸和8-OHdG的变化,检测Bcl-2和细胞凋亡蛋白酶3 ( caspase-3)表达和活性发现,持续性和间
断性高血糖通过线粒体转运链ROS的大量合成,增强氧化应激,诱导内皮细胞凋亡。
4　波动性高血糖的临床评价与治疗
      过去血糖控制的评价以HbA1c 为唯一金标准,随着对血糖波动性的逐渐认识,近年来不断完善的动态血糖检测技术,也为精确评估血糖稳定性提供了条件,评估日内和日间血糖的波动程度,同时还包括针对餐后血糖反应进行评估。主要评估参数有:血糖水平的标准差、最大血糖波动幅度、平均血糖波动幅度、M值、低血糖指数、空腹血糖变异系数、日间血糖平均绝对差、餐后血糖峰值与达峰时间,及餐后血糖波动的幅度、时间与曲线下面积增值等 。
      糖尿病患者血糖波动过大的主要原因与未经合理控制的餐后高血糖和治疗不当导致的低血糖有密切关系,减少血糖波动的主要策略有两种:其一,调节葡萄糖从肠道吸收和进入血液循环的速度,通过改变饮食结构,兼顾总热量控制与葡萄糖指数的合理性,或者应用α-糖苷酶抑制剂通过竞争性抑制小肠上皮细胞表面的α-糖苷酶活性,延缓葡萄糖的消化吸收,降低餐后血糖,减少血糖波动;其二,调节恢复胰岛素的合理利用与分泌,应用人胰岛素类似物甘精胰岛素与速效胰岛素(赖脯胰岛素、天门冬氨酸胰岛素)提供缓慢持续释放的基础量和进餐时的快速利用胰岛素,平稳控制血糖。或者应用格列奈类胰岛素促泌剂通过快速阻断ATP敏感的钾通道,增加胰岛内源性β细胞分泌胰岛素,吸收迅速,起效快,持续时间短,与促胰岛素分泌的受体快速结合与解离,更快刺激胰岛素第一时相分泌胰岛素,降低餐后血糖 。
5　结语
      虽然英国前瞻性糖尿病研究(United Kingdom prospective diabetes study,UKPDS)和DCCT回答了控制血糖的疑问,但正如对高血压动态血压监测的认识深入一样,对糖尿病血糖波动性的认识也必将随着动态血糖检测技术的发展而进一步深入,如何开展血糖波动性的评价及其对糖尿病本身和并发症的影响研究,如何从流行病学、治疗学和基础研究等方面进行深入的研究可能是未来方向之一,对血糖波动的正确认识、评价和治疗可能对糖尿病合并心血管并发症的研究具有重要意义。
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