与心血管疾病高度相关的慢性肾病生物标志物

东方

慢性肾病（CKD）严重增加了心血管疾病（CVD）的风险，每年肾衰竭患者中CVD相关死亡率增加了100倍。然而，大部分初级护理过程仅能筛查出不到20%的糖尿病患者伴有CKD，而且患者转诊到肾脏病医生时已经太晚。为了强调CKD和CVD之间的关系，最近的一个观察研究评估了一些与CVD相关的生物标志物。这些标志物能在临床发病前十年预测到CKD。
      尽管上百万美国人已经接受了CKD诊断，但早期检测仍是我们面临的一个挑战，因为所用的主要生物标志物——估计肾小球滤过率（eGFR）仅在<60 ml/min/1.73 m2情况下才是可靠的。而且大部分患者已失去了近一半的肾脏功能。CKD与CVD之间的相关性对患者构成了危险，肌酐水平>1.4 - 1.5 mg/dL时CVD风险增加了两倍，出现微量白蛋白尿时风险增加了3.5倍。
      来自美国心脏、肺和血液研究所弗莱明翰心脏研究中心的专家团队努力解释了CKD与CVD之间的关系。研究人员比较了弗莱明翰心脏研究中2,345名参与者7种循环系统生物标志物多种标志物试验板与CKD和微量白蛋白尿发病率，该研究是一个长期的心脏疾病风险因素和结果随访研究(J Am Soc Nephrol 2010;21:2017–2019)。
      在C-反应蛋白、肾素、溶酶原激活物抑制剂1型、纤维蛋白原、B型脑钠肽（BNP）、醛甾醇和同型半胱氨酸中，后两种生物标志物与CKD发病率明显相关。对数转换醛甾醇、BNP和同型半胱氨酸与微量白蛋白尿的发病率也有显著的相关性。弗莱明翰心脏研究医学官员、哈佛大学临床副教授Caroline Fox称，该研究可证明，疾病进展早期阶段如果出现异常的某些生物标志物，能帮助临床确定存在CKD风险的患者。
      本研究中的所有参与者都存在肾脏功能异常情况。患者血液样本是1995-1998年之间采集的。平均9.5年后，9%的参与者出现CKD，8%在随后的随访中出现微量白蛋白尿。研究人员检测了先前贮存的血液样本，确认一下生物标志物试验板能否预测出哪些患者最容易出现CKD。研究的第一个分析步骤是评估整个生物标志物试验板与CKD的关系，然后排除一些标志物，看哪些与CKD具有显著的相关性。
      Fox指出，尽管BNP、醛甾醇和同型半胱氨酸都是普遍应用的标志物，并已被证明与各种疾病有关联，但本研究首次证明他们对CKD的进展有预测作用。同型半胱氨酸已在多种条件下接受了研究，包括降低同型半胱氨酸来作为降低CKD风险的方法，但其还未在临床试验中获得验证。不过，我们的数据中同型半胱氨酸是很顽固的，所以同型半胱氨酸可能仅仅是一个可供选择的过滤标志物，而不是临床中常用的标志物。本研究的作者称醛甾醇与炎症和纤维变性有关，而BNP与肾脏系统有独特的关系。某些实验性研究中已表明脑钠肽与肾脏疾病有关，似乎能防止肾脏出现系膜纤维变性、肾小球肥大和肾小球高滤过率。因此，BNP高水平可能也会反映出患者对亚临床肾脏疾病的补充反应。
      据询问诊断医疗官员Glen Hortin称，虽然这些生物标志物可能还无法在临床上应用，但本研究是有关CKD进展过程中CVD风险的一个进步，尤为引人注意的有关该问题的大部分结论都是出自弗莱明翰心脏研究中心。这些研究发现对理解血管损伤是如何影响肾脏功能具有一定的意义。
      同时在国家肾脏疾病教育项目实验室工作组内任职的Hortin表示，微量白蛋白尿一直被认为可以引起低水平内皮损伤，所以肾脏血管损伤的所有进展情况都可能导致慢性肾脏疾病并不会令人感到惊讶。尽管其他的独立因素也与肾病有关，但Hortin认为血管成分绝对是一个基本因素。
      Hortin预测说，在研究者确认出更新的临床应用生物标志物很久之前，eGFR等式的提高将会带来新的研究成果。例如，Hortin认为，醛甾醇对患者的饮食具有很高的敏感性，所以将很难广泛用于疾病筛查。他表示，与关注标志物的预测作用相比，早期检测将会是临床的首要关注点。有了提高后的等式，临床上可在eGFR开始降低到90 ml/min/1.73 m2而不是60 ml/min/1.73 m2的情况下就鉴别出患者，从而及早对患者开始治疗。通过过去几年里的各种努力，现在已经取得了很大的进步，包括肌酐检测的标准化，等式的验证以及对测量这些标志物在CKD检测中的作用的理解。
      Fox强调指出，因为当前研究所用的样本都是白种族人群，而且肾病风险在不同人群中也是不同的，所以在这样一种生物标志物试验板被用作诊断工具之前，需要在实验室外对各种种族的参与者重复进行研究。非洲裔美国人携带的肾病风险是白种人的四倍，是本土美国人的2倍，亚洲人的1.3倍。该试验板也需要在临床试验和成本节约研究中接受阳性和阴性预测值的检验。
      Hortin期望国家糖尿病、消化和肾脏机构成立的研究组中的慢性肾病流行病学合作组织（CKD-EPI）调查人员研发出的eGFR等式将成为早期CKD检测的下一个步骤(Ann Intern Med 2009;150:604-61)。根据CKD-EPI研究人员的观点，尽管他们的研究因70岁以上研究对象或种族、少数民族对象较少而受到限制，但他们的等式比之前估测的GFR值在60以上更加准确，可替代当前肾脏疾病饮食改善（MDRD）研究中的等式。