外周血25羟维生素D水平在女性类风湿关节炎患者中的临床意义 ...

亮仔

作者：廖华，潘丽丽，慈维苹，高娜，万瑾，杨春，王天
单位：首都医科大学附属北京安贞医院风湿免疫科

类风湿关节炎(RA)主要表现为对称性多关节炎，关节病变的特点呈慢性、反复、对称性、侵袭性、进行性、致残性。其关节病变的病理基础为滑膜炎。已证实维生素D具有免疫调节作用，参与多种疾病的发病[1]。研究发现，RA患者中普遍存在血清25羟维生素D(25－(OH)－D)缺乏，血清25－(OH)－D水平与RA的疾病活动度有相关性[2]。本研究主要对女性RA患者血清25－(OH)－D水平进行研究和分析，旨在探讨维生素D在女性RA患者中发病的意义。

对象与方法

1．对象：

本研究为前瞻性研究。将2014年1月至2015年7月就诊首都医科大学附属北京安贞医院确诊且未治疗RA的女性患者82例作为研究对象(RA组)。年龄26～83(54±14)岁。病程3～216(41)个月。(1)符合2009年美国风湿病学会(ACR)修订的分类标准。(2)依据疾病活动性评分系统(DAS28)，评价疾病活动度，将RA女性患者分为疾病活动期组(A组DAS28≥2.6，50例)和临床缓解期组(B组DAS28<2.6，32例)。(3)依据患者是否有月经期，将患者分为绝经期组和非绝经期组。排除标准：(1)确诊RA男性患者；(2)合并其他风湿免疫系统疾病；(3)半年以内曾接受维生素D类似物如阿法骨化醇、骨化三醇、维生素D及钙等治疗者；(4)合并其他慢性疾病，如：肝脏疾病、肾脏疾病、内分泌系统疾病、血液系统疾病，心脑血管疾病、皮肤疾病以及严重的胃肠道疾病者；(5)甲状腺功能异常、甲状腺旁腺功能异常、肾功能异常、肝功能异常；(6)外伤、感染、肿瘤等引起的关节疼痛。另选取同期32名健康女性体检者作为对照组(C组)，年龄19～78(53±14)岁。

2．方法：

记录所有研究对象的姓名、性别、年龄、身高、体质量及测量血压，记录月经情况及病程等临床资料。为计算DAS28记录患者疾病总体疼痛，视觉模拟评分法、关节压痛数、关节肿胀数。所有研究对象空腹12 h后抽取肘静脉血4 ml，采用全自动生化仪(日立7600－120)检测肝功能、肾功能，全血细胞分析仪XE2100(日本SYMEX)检测血常规，Quik Read分析仪(芬兰QrionDiagnostica)检测C反应蛋白。红细胞沉降率(ESR)分析仪SRS100Ⅱ(北京嘉美)检测ESR，全自动分析仪AU5400(美国Beckman)检测免疫球蛋白、补体和类风湿因子(RF)，酶标仪TECAN－SUNRISE(瑞士)检测抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体，以上均采用欧蒙试剂。采用化学发光法，Sorin(意大利)试剂盒检测25－(OH)－D水平，所有检测步骤按照说明书进行操作。目前认为健康人血清25－(OH)－D水平在30～100 μg/L之间可维持骨代谢平衡[3]，故本研究采纳血清25－(OH)－D水平的理想值为30～100 μg/L。研究获首都医科大学附属北京安贞医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意。

3．统计学方法：

统计学处理采用SPSS 16.0统计软件。正态分布数据以±s表示；正态分布计量资料采用t检验；正态分布计量资料3组间采用协方差分析；计数资料采用χ2检验；相关性采用Pearson相关分析；以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1．3组对象一般情况比较：由表1可见，一般情况比较，年龄、生化指标比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。女性RA组患者血清25－(OH)－D水平明显低于健康对照组，差异有统计学意义[(13.2±6.7) μg/L比(26.6±5.3) μg/L]，P<0.01。血清25－(OH)－D水平<30 μg/L者在A、B组患者中占98%，在C组中占75%，分布差异有统计学意义(P<0.01)。A、B、C 3组的血红蛋白均在正常范围以内，但A组患者血红蛋白低于B组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。A组患者血红蛋白低于C组，差异有统计学意义(P<0.01)。

       

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2．3组对象炎症指标的比较：由表2可见，女性活动期RA组患者和女性缓解期RA组患者血清25－(OH)－D水平均低于女性健康对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。女性活动期RA组患者与女性缓解期RA组患者血清25－(OH)－D水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。女性活动期RA组患者CRP、ESR、类风湿因子高于女性缓解期RA组患者和女性健康对照组，差异均有统计学意义(均P<0.01)。女性缓解期RA组患者类风湿因子高于女性健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

       

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3．女性活动期RA组患者中非绝经期组与绝经期组一般情况比较，非绝经期组年龄低于绝经期组[(42.4±8.2)岁比(66.5±7.1)岁]，P<0.01。两组间白细胞、血红蛋白、血小板、肝肾功能、白蛋白、血糖、尿酸、血钙、C反应蛋白、ESR、类风湿因子、免疫球蛋白及补体差异均无统计学意义(均P>0.05)。女性活动期RA组患者中非绝经期组与绝经期组血清25－(OH)－D水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

4．女性RA患者血清25－(OH)－D水平与疾病活动的相关性分析：(1)女性RA活动期患者血清25－(OH)－D水平与疾病活动度相关。女性RA活动期患者中血清25－(OH)－D水平与DAS28、CRP、ESR呈负相关(r＝－0.575，P<0.01；r＝－0.528，P<0.01; r＝－0.354，P<0.05)。在女性RA缓解期患者中无相关性(P>0.05)。(2)女性RA活动期非绝经患者血清25－(OH)－D水平与疾病活动度相关。女性RA活动期非绝经患者中血清25－(OH)－D水平与DAS28、CRP、ESR呈负相关(r＝－0.707，P<0.01；r＝－0.625，P<0.01；r＝－0.487，P<0.05)。在绝经女性RA活动期患者中无相关性(P>0.05)。

讨论

研究表明[2]，RA患者的血清25－(OH)－D水平显著低于健康人群。针对RA女性患者与健康女性的对比研究得出一致结论。有研究发现[4,5]，高加索人RA女性患者的血清25－(OH)－D水平明显低于健康女性。Avouac等[5]研究了139例RA女性患者和227名健康女性，其中血清25－(OH)－D水平<30 μg/L者在RA中占87%，在健康对照者中占61%。本研究针对国人得出相似的结论，女性活动期RA患者和女性缓解期RA患者的血清25－(OH)－D水平均低于女性健康对照组。其中血清25－(OH)－D水平<30 μg/L者在RA女性患者中的比例(98%)显著高于在健康女性中的比例(75%)。

近年来已证实，25－(OH)－D在系统性红斑狼疮、白塞氏病、RA等多种自身免疫性疾病中均发挥免疫调节作用[1]，RA患者中血清25－(OH)－D水平和IL－17负相关[6]，25－(OH)－D可抑制Th17细胞的功能[7]，抑制Th17细胞分泌IL－17的产生[8]。针对女性RA患者的研究发现[9]，血清25－(OH)－D水平每升高1 μg/L，RA发病的危险性下降20%。另有报道[4]，在DAS28 >3.2的女性RA患者中，疾病活动度越高，25－(OH)－D水平越低。其他针对女性RA患者的研究也发现患者血清25－(OH)－D水平与DAS28呈负相关。一个多中心研究显示，1 191例RA患者中85%为女性患者。RA患者中血清25－(OH)－D<20 μg/L占52%，并发现处于活动期的患者中血清25－(OH)－D水平与DAS28呈负相关[10]。本研究得出相似的结论，女性RA患者处于疾病活动期时血清25－(OH)－D水平与DAS28呈负相关，在女性RA患者处于疾病缓解期时则无相关性。

RA好发于女性，且RA女性患者的DAS28、VAS评分、关节肿痛数均高于RA男性患者[11]，RA女性患者的病情相对男性较严重。RA女性患者处于疾病活动期时血清25－(OH)－D水平与DAS28评分负相关，在男性则无相关性。本研究发现，女性RA患者处于疾病活动期时，非绝经期女性患者中血清25－(OH)－D水平与疾病活动度呈负相关，在绝经期女性患者中则无相关性。目前国内外针对血清25－(OH)－D水平与非绝经期女性RA患者疾病活动的相关性尚缺乏研究报道。非绝经期女性的雌激素水平普遍高于绝经期女性，RA男性患者的血清雌激素水平高于健康男性[12]，推测女性雌激素参与RA的发病及疾病活动过程。RA患者的关节滑液内存在低水平的雄激素和相对高的雌激素与雄激素之比[13]。雌激素能刺激细胞增殖和体液免疫反应，雄激素能抑制体液免疫和细胞免疫反应[14]。

巨噬细胞在RA的滑膜炎中起着关键作用，巨噬细胞分泌的TNF－α通过上调RNAK的表达，增加了破骨细胞的生成，从而造成骨破坏[15]。雌激素能促进巨噬细胞活化，加重关节炎恶化[16]。维持理想的血清25－(OH)－D水平能减轻促炎症性细胞因子对血管的损伤[6]。且维生素D可抑制滑膜成纤维细胞产生的RANKL与破骨前体细胞以及破骨细胞表面的RANK结合从而抑制破骨活动。有研究者发现，低浓度的维生素D只对RA患者巨噬细胞产生的TNF－α、RANKL呈剂量依赖性抑制，而对健康对照组无影响。

本研究提示，对于非绝经期女性RA患者血清25－(OH)－D水平可作为评价疾病活动的一种指标，补充活性维生素D，可改善非绝经期女性RA患者的症状及预后。

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