《抗菌药物临床应用指导原则(2015版)》解读

小林

作者：肖永红

抗菌药物合理使用是应对细菌耐药全球危机的重要措施，在抗菌药物合理使用技术体系中，各种指导原则和指南具有十分重要的价值。2004年，我国卫生部联合国家中医药管理局和解放军总后勤部卫生部颁布了《抗菌药物临床应用指导原则》(以下简称《原则》），该《原则》的颁布对指导临床抗菌药物合理使用与管理发挥了积极作用，取得了突出成绩，也为其后的一系列抗菌药物合理使用制度建设起到了推动作用。

由于细菌耐药发展、新型抗菌药物研究与开发，更为重要的在于各种感染性疾病治疗研究成果的取得，已经使用10年的《原则》必然存在某些不足，甚至可能的错误，为了与时倶进，把更新的、最具价值的抗菌药物合理使用成果及时用于临床，国家卫生和计划生育委员会（原卫生部）再次组织多学科专家，对《原则》进行了全面修订，使其更加符合临床与管理要求。

值2015版《原则》发布之际，基于认真学习的目的，笔者比较了2015版《原则》与2004版的变化，就此对主要修订内容浅析如下。此文仅作抛砖引玉，与广大临床工作者共同商榷。

一、2015版《原则》整体修订情况

2015版《原则》基本延续了2004版《原则》的编写风格，整体布局和内容未做大的调整，主要组成仍为4部分：抗菌药物临床应用基本原则、抗菌药物临床应用管理、各类抗菌药物的适应证和注意事项以及各类细菌性感染的经验性抗菌治疗原则。但在整体内容上，2015版《原则》具有如下变化。

1.内容完善

2015版《原则》整体篇幅增加较多，其中第一部分增加了有关预防用药内容（包括外科手术和非手术部分）和抗菌药物临床应用管理内容，第三部分主要增加了各种近年来上市的新型抗菌药物和抗真菌药物，第四部分对各种细菌感染经验性治疗的内容更加突出明了。

2.重视新成果

过去十年，有关细菌性感染治疗的研究进展比较迅速，新理论、新药物、新研究成果开始应用于临床，各种感染指南深受临床欢迎，这些在2015版《原则》中都有体现，如有关抗菌药物药代动力学/药效学（PK/PD)概念在临床得到广泛认可，2015版《原则》在描述有关药物时，对其PK/PD分类加以介绍；在临床广泛应用的“社区获得性肺炎治疗指南”“医院获得性肺炎治疗指南”“耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA)治疗指南”“侵袭性真菌感染治疗指南”等相关内容在新版《原则》相应内容中均有体现；同样，2015版《原则》还对一些新的名称定义加以确定，如2004版《原则》中“败血症”和“深部真菌感染”已经被“血流感染”和“侵袭性真菌感染，’所替代。

3.更关注耐药问题

2015版《原则》十分关注细菌耐药以及耐药菌处理。在各种抗菌药物的介绍部分，对喹诺酮类耐药、头孢菌素耐药等有明确的描述，在细菌感染经验治疗部分对抗感染药物推荐时，大多分别列出耐药与非耐药菌的推荐，如葡萄球菌分为甲氧西林敏感和甲氧西林耐药，大肠埃希菌分为产超广谱酶和不产超广谱酶，肺炎链球菌则分为青霉素敏感、中介和耐药。在药物推荐中也注意耐药情况，如对淋病奈瑟菌不再推荐喹诺酮类，对大环内酯类在呼吸道感染中的应用也建议参照当地耐药情况决定。

4.细菌性感染经验治疗部分突出经验治疗

在2004版《原则》中有关细菌性感染治疗部分，更多推荐针对各种细菌的治疗药物，经验治疗推荐较少，使指南在临床应用中面临困境；2015版《原则》除保留原有病原治疗推荐外，大幅度增加有关经验治疗的推荐，使之更加贴合临床实际，可操作性更强。

5.内容更加具体，可操作性更强

和2004版《原则》相比，2015版《原则》在有关临床用药指证及危险因素的描述方面更加具体，如在治疗性抗菌药物给药途径中，有关轻中度感染主要推荐口服用药，静脉注射主要限于明确的6种情形；同样，对各种细菌感染经验治疗部分，对疾病分层也非常明确。

6.与有关法规相吻合

自2004年以来，我国卫生管理部门先后颁布了较多抗菌药物合理使用的法规，如《抗菌药物临床应用管理办法》和《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理工作的通知》等，相关内容都比较好地融入到2015版《原则》中，如在第二部分就有较多管理内容，在外科手术预防用药中强调严格控制氟喹诺酮类的应用等。

二、抗菌药物临床应用基本原则

“抗菌药物临床应基本原则”应该是《原则》中最核心的部分，对整个《原则》内容有导向与引领作用。其中有关抗菌药物治疗性应用内容2015版《原则》变化不大，主要改变在于突出“经验治疗”内容，这符合临床实践。各种感染性疾病在诊断后就需要积极治疗，不能等待细菌检查结果，即微生物检查的阳性率也非100%与临床相吻合，还存在特异性难以完全保证可能，这些都要求对感染性疾病进行经验性治疗。明确经验治疗的地位，对抗菌药物合理使用也属必须。

2015版《原则》中，抗菌药物预防性应用增加的篇幅较大。增加了对非手术感染预防、手术预防以及侵入性操作预防用抗菌药物的具体推荐表。在外科围手术期预防用药部分，明确预防目的在于“预防手术部位感染……不包括与手术无直接关系的、术后可能发生的其他部位感染”，删除了2004版《原则》中预防“可能发生的全身性感染”内容，避免临床混淆的可能。在手术切口分类中按四类（I~Ⅳ类）进行，与2004版《原则》不同，有关差异也做出了说明。

在预防用药附表中，2015版《原则》对既往推荐做了较大修改：如在脑外科手术中，取消了头孢曲松作为预防用药的选择，肝脏手术和经内镜逆行性胰胆管造影术(ERCP)也取消了头孢哌酮/舒巴坦作为预防用药的推荐；相反地，在有腔道污染可能的手术中增加了头霉素类的推荐，在MRSA高发单位也可以考虑使用万古霉素作为预防用药。这些改变与手术部位感染细菌流行病学情况一致，避免临床用药错误。附表1中有关青霉素口服应该指口服青霉素V或者阿莫西林，需要加以关注。在各种侵入性操作中部分不推荐使用抗菌药物预防感染，这需要对临床医生加以教育，纠正现有不正确的做法，甚至这些推荐与各专科推荐不一致，但应该以此为准。

2015版《原则》有关特殊人群抗菌药物使用部分内容变化不大。有关新生儿四环素类、喹诺酮类从”禁用”改为“避免使用”，而小儿使用四环素类为“不可使用于8岁以下小儿”，这需要在临床应用中加以注意（值得商榷）。对特殊人群抗菌药物使用的各种表格中，主要增加了一些近年来上市的抗菌药物和抗感染药物，如替加环素、达托霉素、米卡芬净等。

三、抗菌药物临床应用管理

自2004年以来，我国加强了对临床抗菌药物合理使用的管理，发布了一系列相关管理规定，开展了抗菌药物临床应用专项整治工作，特别是在2012年颁布了《抗菌药物临床应用管理办法》（以下简称《办法》），为抗菌药物合理使用管理提供了法律依据，巳经形成了良好的管理体系。

基于这10年的管理经验，2015版《原则》在2004版基础上，就有关抗菌药物合理使用管理内容作了大幅度增补，其中主要强调了医疗机构需要建立抗菌药物临床应用管理体系（包括工作组、技术团队和支撑体系），确定了抗菌药物分级管理作为管理核心策略的地位（包括分级标准、处方集和处方权限等），还对医疗机构开展微生物检验、医院感染控制和人员培训等作了相应规定。

这部分内容实际上是对《办法》的精简和压缩，对主要管理内容和方式等进行强调。和《办法》相比较，这部分内容有限且比较简单，同时《办法》的法律效率比2015版《原则》更强，因此在实际工作中《办法》会更加有价值。如果作为技术原则，2015版《原则》该部分内容在以后修订中可以略去。

四、各类抗菌药物的适应证和注意事项

自2004年以来，抗菌药物的主要进展在于有部分新型药物上市和有关抗菌药物PK/PD分类概念的推广和应用，鉴于此，2015版《原则》在这部分的主要修订在于明确了各类抗菌药的PK/PD分类、增加新型抗菌药物内容，关注有关耐药情况的介绍。增加的抗菌药物类别包括头霉素类、青霉烯类、氧头孢烯类、甘氨酰环素类、多黏菌素类、环脂肽类、口恶唑烷酮类、棘白霉素类。此外，厄他培南、利福喷汀、伏立康唑、泊沙康唑以及制霉菌素也属增加药物。同时删除了抗麻风分枝杆菌药物。

在具体药物介绍中，着重关注了细菌的耐药情况。如“氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦对不动杆菌具有抗菌活性。头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸对嗜麦芽窄食单胞菌也具有活性”。

在碳青霉烯类药物介绍中也提到关于对碳青霉烯类耐药不动杆菌和肠杆菌的问题，喹诺酮类不推荐用于淋病治疗和严格限制作为外科预防用药等问题。但整体上，有关链球菌对大环内酯类耐药、产ESBL肠杆菌情况、MRSA流行情况、肺炎球菌对青霉素耐药情况等临床常见问题没有在相应部分体现。

在药物使用方面也有一些小的变化，如对青霉素脑病以及青霉素不能鞘内注射的注意点被删除，提出哺乳期妇女应该停用青霉素的建议与一般临床实践不完全一致；在基本原则部分提出氨基糖苷类药物可1日用药1次的描述也在我国临床尚未确立。

2015版《原则》对个别药物内容描述更具体，如对林可酰胺类、糖肽类的适应证描述，喹诺酮类药物、抗结核药物以及抗真菌药物注意事项描述也有所增加；同时对多种药物（如青霉素、头孢菌素、氨基糖胺类药物等）在哺乳期的使用提示增加较多。

五、各类细菌性感染的经验性抗菌治疗原则

本部分最为突出的在于整合了近年来国内外各种指南的内容，增加了经验性用药推荐表，在病原治疗部分则注意区分耐药和非耐药情况。个别疾病名称也进行了修订，如将“败血症”和“深部真菌感染”修改为“血流感染”和“侵袭性真菌感染”，增加了“粒细胞减少感染”的描述，“宫颈炎”也只用“脓性宫颈炎”描述，“盆腔炎性疾病”则直接改为“盆腔炎”。

经验治疗的增加主要在呼吸道感染（慢性阻塞性肺疾病急性加重[AECOPD]、支气管扩张合并感染、肺炎）、膀胱炎和肾盂肾炎、前列腺炎、腹腔感染、皮肤软组织感染等疾病；在原有的病原治疗中也有一些调整，如AECOPD的诊断标准进行增加(按照疾病严重程度分级）、大环内酯类对肺炎支原体感染治疗需要参考当地药敏结果，早发与晚发医院获得性肺炎病原特点和药物选择，尿路感染对孕妇和非孕妇加以区别，感染性腹泻内容增加并且明确对肠出血大肠埃希菌感染不使用抗菌药物治疗，细菌性脑膜炎和脑脓肿经验治疗更是按照各种不同临床情况逐一介绍（特别是对青霉素敏感程度的不同，肺炎链球菌感染的治疗需区别对待）。

在各种感染性疾病治疗中都体现了对指南的依从，特别是美国感染病学会指南，如社区肺炎和医院内肺炎推荐和指南相吻合，在侵袭性真菌感染部分也釆纳了较多内容，分布在各种部位感染病原治疗中MRSA感染治疗也与该指南保持一致。这种改变更容易被临床所接受，对抗菌药物合理使用不无裨益。

在病原治疗中，大多数治疗药物推荐都按照耐药与非耐药细菌进行处理，如对大肠埃希菌分为产ESBL与否、金黄色葡萄球菌分为MRSA和非MRSA、肺炎链球菌则关注对青霉素耐药特征；治疗药物选择一方面增加近几年上市的新药，如对MRSA治疗的利奈唑胺、达托霉素，用于多重耐药鲍曼不动杆菌和碳青霉烯耐药肠杆菌治疗的替加环素，对念珠菌感染有效的棘白霉素类和曲霉菌病的伏立康唑；另一方面，也对原有治疗药物推荐进行了调整，如对青霉素耐药肺炎链球菌肺炎只在合并脑膜炎时推荐使用万古霉素，阴道炎还增加了乳酸菌制剂的推荐。

在多处有关治疗严重MRSA感染提及万古霉素联合磷霉素的方案，与一般指南推荐不完全一致，对结核病治疗方案的描述较2004版《原则》详细，给出了具体给药方案和疗程，而对法定传染病治疗修改不多。

六、结语

2015版《原则》已经颁布实施，整体较2004版内容有所增加，编写形式更符合临床需求，也便于临床抗菌药物管理参考。相信2015版《原则》必将为推动我国临床抗菌药物合理使用发挥积极的作用。