临床试验方案中暗藏什么玄机？如何应对？

桐晖药业

　　试验方案是临床试验中最重要的文件，临床试验所有的活动、操作、流程等必须按照方案的设计来执行。临床试验的风险有很多，与试验方案设计相关的风险隐藏在试验运行的各个环节，涉及参与试验的很多角色，包括研究者、受试者、数据管理人员、统计人员等等。这些风险，如果不及时预估、合理监管把控并进行有效预防规避，有可能会对试验结果产生具体的影响，最坏的结果是研究失败。对于申办方来说，损失不可估量。
　　临床试验方案中有哪些风险？如何识别呢？
　　1、临床前研究资料不完整
　　I期临床试验药物缺少人体试验的相关数据，方案中设定药物适应症、给药途径、剂量范围、监测不良反应指标等，均要充分参考临床前毒理、药理、药效学等的研究。
　　然而，目前的临床前研究存在许多问题，如动物与人的种属差异：动物身上获得的药物毒理、药物动力学(ADME)参数不能有效运用到人身上，动物身上难以体现一些人体常见不良反应(如恶心、神经过敏、头痛等)。 动物试验统计方面的专业性不足(样本量少、随机与设盲不科学等)。
　　临床前资料不足或资料错误会影响药物I期临床试验的结果。
　　2、入选与排除标准的风险
　　入选标准一般要根据药物适应症、实验室检查指标、临床试验目的等而设置，若设置的入选标准概念模糊，则会造成研究者对入选标准理解的不统一，招募到不符合要求的受试者。
　　排除标准一般要排除妊娠或哺乳妇女，以及患病程度太轻或太重、患有严重原发性疾病、过敏体质或试验用药过敏、依从性差、3个月内参加过其他临床试验等的患者。若排除标准制定过于严格，而实际情况中符合条件的患者数目较少，会使试验进度受到延误。
　　3、有效性与安全性评价的风险
　　（1）评价指标的风险
　　临床上可供选择的评价指标分为终点指标和替代指标。
　　终点指标是疾病发展的结局 (临床结局)，如死亡、残疾、功能丧失等。将终点指标作为评价指标，是证明临床试验有效性的最佳选择。
　　对于慢性疾病临床结局的出现，需较长的临床干预、或结果被其他因素干扰、病人依从性降低等，研究者倾向将替代指标作为评价指标。替代指标是临床干预后可发生改变、可代替重要临床结局的指标，如实验室测量指标的上升或下降、临床症状变化等。目前许多临床试验存在误用替代指标现象，导致临床试验失败或初步试验结果有效，但难以经受时间考验，试验结果最终被推翻。
　　（2）不良反应的风险
　　临床安全性评价主要内容是不良反应的出现。观察患者服药后生命体征 (体温、呼吸、心率、血压)变化，并对患者进行常规、特殊检查(根据药物作用特性安排)，以不良反应发生率作为安全性的主要评价指标。
　　不良事件与试验药物因果关系的判定、严重不良事件的上报程序与处理措施，在临床试验中十分重要，处理不当会给受试者带来风险。
　　（3）剂量选择的风险
　　I期临床试验主要从安全性角度出发，探索药物的初始剂量和最大耐受剂量(MTD)。II期探索药物的有效剂量，在I期的MTD基础上，研究药物剂量-效应关系和最小有效剂量。
　　对于创新药物，剂量选择过高，可能会使患者产生严重不良反应；剂量选择过低，存在试验指标不能支撑药物有效性的风险。
　　4、统计设计的风险
　　（1）样本量估计的风险
　　试验方案设置样本量过小，会使试验结果重复性和数据代表性差，造成试验结论是假阳性或假阴性风险。一旦出现受试者脱落，小样本量会比大样本量更快达到受试者20%脱落试验结果，即为无效的临界点。
　　样本量越大，试验组与对照组的差异性就越易于发现，试验结果就越接近于真实值。但这样会使投入增多，一些不影响安全性评价的信息也会被放大，使大量患者长时间接受临床试验而违背社会伦理。
　　（3）随机与设盲的风险
　　临床试验的假设与因果关系是基于随机化基础，随机不正确就会造成偏倚，出现系统误差。
　　如方案设计随机过于简单，会导致受试者性别、年龄、体重等非处理因素和基线状态不一致；多中心临床试验分层区组随机，若设计的“分层因素”不明确，会造成随机化失败的风险。
　　缺少设盲的随机试验，会使评价的药物疗效被夸大30%~50%。设计盲法时未明确指出“对谁设盲、如何设盲、破盲的条件、破盲的程序等”，会造成在试验实施中随时出现破盲的风险。
　　（4）统计学方法的风险
　　方案中统计学方法是对试验数据的处理与分析，选择统计学方法有误，会使试验数据分析无效，药物疗效无法得到证明。
　　5、受试者筛选步骤设置风险
　　方案在设置受试者筛选步骤时，要充分考虑患者的年龄、性别、文化水平、嗜好、健康理念等，以上因素影响着受试者在日后试验中的配合程度。
　　若方案中规定每日服药次数过多、定期去医院检查周期频繁、侵入性检查次数过多、药物疗程过长、患者要较大程度改变个人嗜好和生活习惯来配合治疗试验等，会造成患者在试验中脱落或失访风险。
　　当退出或失访病例大于原有病例数目20%时，将会造成试验结果无效。
　　如何应对试验方案风险
　　1、加强临床前研究
　　临床前研究资料不足或错误，会给新药临床试验带来风险。控制此类风险，一方面要提高临床前研究技术人员对GLP的理解和掌握程度，并严格执行GLP的规定，规范试验操作；另一方面，检索国内外文献， 查找同类药物、 有效成分相同的药物临床前毒理学、药动学、药效学试验内容，将信息汇总分析，补充非临床试验。
　　2、增加试验方案的科学依据
　　对于新药临床试验方案中受试人的入选、排除标准的制定、有效性与安全性评价、统计设计，要充分参考现有疾病诊断标准、同类药物临床试验指南、文献资料汇总来设计方案。同时在方案设计之初，邀请临床试验专家、申办企业、试验医院研究者等各方介入，对试验方案进行反复研讨和确认，增加试验方案的科学依据。
　　3、提高受试者的依从性
　　在不影响药物有效性和安全性评价的前提下，方案设置中尽量减少给 受试者带来不适的步骤，如减少回访次数、避免过多的侵入性检查等；为防止受试者忘记回访，可以由CRC提前与其电话联系，通知受试者及时复诊。
　　临床试验风险贯穿于整个临床试验周期，而临床试验方案设计带来的风险是所有风险的开始，试验过程中很多风险也来源于方案的设计，所以方案设计的风险管理显得尤为重要。
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