浅谈临床试验方案撰写的注意要点

桐晖药业

　　临床试验方案是临床开发项目实施，法规事务和市场策略基础，也是临床研究最重要的文件。起草临床方案需要跨部门团队沟通合作达成一致意见，还要考虑该研究在产品的整个开发计划的地位和角色。本文阐述撰写临床方案的详细要求和考虑要点，进而形成临床方案摘要和临床研究方案。
　　准备工作: 制定充分的计划
　　项目团队首先要起草一份全面的产品开发计划（IPDP）。产品开发计划主要基于产品的目标特征属性（TPP）和拟定的产品标签。产品开发计划包括上市申请各个步骤、临床研究对于产品开发计划的必要性。如果没有事先确定产品开发计划，可能会发生临床研究完成后，产品的整个开发进度没有得到推进，或者远远没有实现预期价值和目的。
　　产品开发计划应该包含具有临床意义的研究终点。研究终点应该被监管方接受和认可，可以用来支持拟定的目标适应症。与产品上市时间接近的已上市或者潜在的竞品信息也应该包含在产品开发计划里。这些信息对于优化临床研究设计和实施有很大的帮助作用，能够增加产品获得最终成功的可能性。此外，跨部门的反馈，内外部利益相关者达成一致意见也是十分必要的。
　　临床研究设计
　　制定临床方案的执行程序和访视计划：首先需要理解临床研究的目的。早期的开发计划，首先列出研究目的，通过可测量和有临床意义的指标来评估研究终点。以研究目的和研究终点为基础，研究方案的技术手段和逻辑关系要始终围绕研究目的的需要。
　　撰写临床方案前，制定统计分析方案（SAP）。制定SAP时需要全面综合考虑，例如确定解读数据的最佳分析方法；样本量的选择满足统计学意义，可信度高的统计结果和偏差评估，积累并完善产品的安全性数据库，还需要具有可操作性保证临床研究的顺利实施。确定研究目标，SAP,TPP以后，就可以启动临床研究设计。
　　设计临床研究时，请考虑以下几个方面：
　　a 确定关键指标的评估方法，频率，研究人群。定义合适的研究人群，尤其要保证选择入排标准能够筛选出合适的目标人群。建立目标人群中有效性和安全性最佳的评价方法。
　　b 确认有足够的动物毒理数据支持拟定的给药剂量、给药时间、给药间隔、受试者的入选标准
　　c 此外还需要关注药厂的产能和生产计划，药厂的生产成本和生产周期必须能够支持临床研究的实施。由于药厂的生产计划局限，可能需要对给药时间，剂量，剂量水平，乃至临床研究的时间安排进行调整。即使研究药物已生产出来，实验前仍可能要求进行特殊包装，比如泡罩包装或者冷链物流运输。
　　d 值得注意的是研究设计越复杂（例如分组、研究目的和终点指标、评价方法的数量或者复杂性 ），试验过程的误差，遗漏，数据质量问题，试验预期外的并发症，都会增加试验失败的可能性。研究设计应该围绕于产品标签和/或进入下个开发阶段需要的数据。因此临床研究应该尽量避免收集非必要的研究数据。
　　确定临床研究的细节
　　研究方案模板应符合ICH 要求。根据撰写指南和/或格式要求，保证各个文件具有一致性和清晰性。建立合适的审核流程，确定跨部门审核人（起草人，法规事务，临床，统计，数据管理，医学，产品安全，项目管理等）。记录设计和书写过程的关键决策以及决策依据。否则，可能导致频繁重新审核相同的问题，给方案开发和研究计划造成不必要的延误和修改。
　　起草临床研究方案
　　确定访视时间，起草研究方案摘要。摘要一般不多于10页。跨部门收集各领域专家，申办方/合同研究组织（CRO），临床研究者和临床基地人员及领导层（如适用）的意见和反馈。根据收集的意见对研究方案进行修订，确定最终版本，摘要是临床研究方案的基础。
　　1.确定临床研究细节
　　研究执行的具体工作，例如需要录入的实验室测定结果和/或随机受试者（本地实验室，还是中心实验室），总采血量，评估受试者需要的仪器和地点，评估人员，试验样本和试验药物储存和运输要求，研究访视的计划。为了确认拟定的研究方案的可行性，可能需要咨询申办方、CRO和临床基地。
　　2. 尽量减少方案的修订
　　研究方案的入选标准中，与研究执行不直接相关的细节通常纳入执行手册。研究启动后执行手册的更新和修订更加容易。为了避免方案中多余的信息，每个事项仅叙述一次，尽量避免内容重复。研究摘要是研究方案的基础。撰写研究方案结束时，应该重新审核研究摘要，保证研究摘要反映最终版本的研究方案，研究摘要可以作为研究方案的附件或者独立文件。撰写研究方案期间无需对研究摘要进行修改，多次修改容易引起错误，导致前后内容不一致。研究摘要是否纳入最终的研究方案可以根据申办方决定。
　　3.撰写临床研究方案
　　研究方案根据研究方案摘要的细节信息（开发计划，研究时间，分析计划，安全监测和其他项目）扩充展开形成。所有的研究方案应该在方案模板基础上起草，研究方案的模板定期根据法规或行政要求进行修订。邀请跨部门专家（包括患者倡导团体，如适用），申报方和/或CRO，部分研究者审核，修订并且完成方案撰写。
　　情同意书的撰写
　　知情同意报告（ICF）模板应符合法规要求，起草ICF应该以研究方案为依据，考虑到受试者的阅读水平。收集跨部门专家和申办方/CRS/临床基地的意见。可能需要添加临床基地和IRB（机构审查委员会）的相关信息，临床基地/IRB专用模板的用语。知情同意表需要包含法规要求的全部要素，但篇幅应尽量简短，避免重复内容。篇幅冗长过于复杂的知情同意书不利于阅读和理解，不易于受试者清晰准确理解临床研究的内容。
　　病历报告表的撰写
　　CRF用于收集临床试验中的研究数据，CRF应该简洁高效，设计尽可能少量的问题。权衡选择使用开放式还是勾选式问题：开放式问题适用于无法分类的问题，勾选式问题适用于已有明确分类的问题（例如种族因素），勾选式问题更加方便后续进行数据分析。CRF定稿前应该邀请各领域专家进行审核（例如，数据管理，生物统计，程序编制，临床研究，法规事务，药物警戒，医学事务）。
　　设计和编辑临床研究手册
　　对于研究方案没有包括的其他研究信息，临床基地可以参考临床研究手册（例如药代动力学取样程序，运输要求，组织收集程序，研究药物制备/处理，研究联系人等）。临床基地工作人员应该方便获得临床研究手册，研究启动后可能发生变化的内容应该记录在临床研究手册里。
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