美国药品注册中的生物等效性要求

桐晖药业

　　最近30年，由于生物利用度BA和生物等效性BE在创新药和仿制药中的应用，它们变得日趋重要。同时各国的监管部门也开始着手制定和形成各自适用于仿制药审批的法规要求。因此，BA和BE的评价方法获得了长足的进步。它们不仅成为全球仿制药和创新药审评的重要基石，也能为创新药降低研发成本。看到国内外的监管部门和科学团体都在为理解和开发更科学合理，更高效的方法来评估各种剂型的BE，包括复杂特殊剂型在内而不懈努力，真是令人鼓舞。由于仿制药在医疗保健中的重要作用，因此对其质量和体内性能进行合理的评估是必不可少的。在医药市场上，仿制药与创新药可以互相替换，因此必须要证明仿制药与其相应的创新药在安全性和有效性上相匹配。目前主要通过体内等效性或者生物等效性的方法来评估仿制药和创新药之间的“可替代性”。

　　美国《联邦法典》CFR320部分，对美国口服药品注册中BE试验的具体要求如下：

　　1. 试验设计

　　在研究食物对速释释放或调节释放的药物影响时，应使用随机、单剂量（空腹和餐后）、双周期的交叉实验方法。应在餐后服用试验药品和参比制剂，并且两次给药期间应有足够长的清洗期。通常，受试者在餐后服用参比制剂后，应在另一时间空腹给予试验药物。除非要求餐后即服用试验药物又服用参比制剂外的特殊情况外，通常建议在餐后做一个类似的，双周期、双序列的交叉实验。在研究食物对BA和BE的影响时，同样也是要求在两次服药期间给予足够的清洗期。速释释放的固体制剂或者混悬剂通常采用非重复的随机单剂量、双周期双序列的交叉实验方法。

　　2. 样品量和受试者退出试验的处理

　　美国对BE的受试者数最低要求是12名。无论是非重复性BE试验还是重复性BE试验，所选择的常规BE方法应与实验设计相匹配，并估算出样品量的大小。基于人群大小或个别BE试验方法的研究若没有可用于估算的分析方法，可通过模拟试验来估算受试者的数目。项目申请人应有足够数目的受试者，以避免某些受试者中途退出造成数据不足。实验过程中替换受试者会造成统计模型和分析的复杂化，一般不允许替换中途退出试验的受试者，如需要替换，应在试验方案中加以说明。方案中还应说明来自替代受试者的样本，即使不用的话，也要进行测定。如果退出率比较高，项目申请人想增加新的受试者，建议修改原先的统计分析方法。但是，数据分析后试验不得增加新的受试者，除非这个试验从一开始就是按一个序列，或者一组受试者序列来设计的。

　　3. 食物对生物利用度影响的潜在机制

　　食物可以改变药物的BA，并影响试验药物和参比制剂之间的BE。食物对药物BA的影响能具有临床意义的结果，其影响方式包括延长胃排空的时间、刺激胆汁流动、改变胃肠道PH值、增加内脏血流、加快药物活性成分的腔内代谢以及与制剂或者活性成分之间的物理或化学反应等。

　　4. 研究应考虑的因素

　　这一部分提供了设计食物对BA的影响以及餐后BE研究应考虑的一般问题。项目申请人应提供备用的研究设计方案和数据分析方法，并在研究方案中给出科学合理的解释。项目项目申请人可以开展更多的试验以更深入的了解试验药物，并为用药和服用方法提供最优的标签说明（例如，不同的饮食和不同的服药时间之间的关系）。调节释放的药物的研究应着重考虑药物与食物同服是否会导致剂量过度释放的可能性，即所有的药量会较快的从剂型中释放出来，对受试者的安全性产生潜在的风险。

　　5. 受试者的选择

　　食物对BA影响的试验和餐后BE的研究均可以在年满18岁以上，已签过知情同意书的健康人中进行。出于安全性的考虑，如果不使用健康人时，可以使用患者作为受试者。受试者使用的数量应能保证完成所有的试验，并能为统计分析提供足够的样本。

　　6. 剂量/药效

　　一般来说，食物对BA的影响试验和餐后BE的研究往往使用市售药品的最高规格。某些情况下，最高药效有一定的安全性风险时，可以使用较低药效的产品。仿制药的研究中，空腹和餐后试验中使用的试验药品必须是相同批次相同规格。对于同一药品的不同规格，若已用最高规格做过餐后试验，那么在溶出度相匹配的情况下，可以豁免一个或多个较低规格的BE试验。

　　7. 试验餐

　　食物BA的影响和餐后的BE研究有望提供食物对胃肠道产生最大的影响，从而对全身的药物利用度影响最大。建议上述实验餐多为高脂（约占每餐总热量的50%）和高热量（月800-1000卡路里）。并且，试验餐应分别脱去150卡路里蛋白质、250卡路里碳水化合物和500-600卡路里的脂肪。具体的各卡路里数值应在试验报告中加以说明。如与上述成份卡路里脱去数值大大不同，项目申请人应对此给出科学合理的解释。创新药申请中，项目申请人出于研究或标签的目的可以在实验餐中采用不同的脂肪、蛋白质和碳水化合物的组合。但是，至少有一餐上述高脂肪高热量的试验餐。

　　8. 给药

　　8.1 空腹给药

　　一晚空腹至少10小时之后，第二天受试者应用240ml（约8盎司）水服药。服药后至少4小时以内不得进食，除服药前后一小时不得饮水外，其余时间可按需饮水。受试者应当接受标准化的餐食，进食的时间应为每一周期的同一时间段。

　　8.2 餐后给药

　　一晚空腹至少10小时之后，第二天建议受试者应在服药前30分钟开始用早餐，并在30分钟之内用餐完毕。从吃饭的第一口开始计时，30分钟后用240ml（约8盎司）水服药服药。服药后至少4小时不得进食任何食物。除服药前后一小时不得饮水外，其余时间可按需饮水。受试者应当接受标准化的餐食，进食的时间应为每一周期的同一时间段。

　　9. 采集样本

　　空腹和餐后条件下，从受试者体内的生物液体，通常为血浆。采集样本来完成母药在血浆中的药物浓度-时间曲线，从而鉴别该药的特性。也可以测量其他血浆样本，如活性代谢产物等。项目申请人可参照《口服药物BA和BE研究指导原则》和这些问题其他参考建议。应考虑到食物可能会改变血浆药物浓度-时间曲线，因此空腹和餐后的取样时间点应该不同。

　　若某一受试者的给药前血药浓度小于Cmax的5%，那么该受试者的数据应纳入所有的药物代谢动力学测量结果和计算，无需调整。若大于5%，该受试者应退出试验。如参与即释释放药物BE研究的受试者在服药后出现呕吐，且呕吐的时间点在半数Tmax的两倍，或在此以前。那么该受试者的数据也应删除。若是调节释放的药物BE研究中，受试者在试验方案规定的给药间隔中任何时间点出现呕吐，那么该受试者的数据也要删除。

　　10. 生物基质的采集和取样时间安排

　　给药后通常在不同的时间段内采集的生物基质有血液、血浆或血清、和尿液等。取样时间安排因试验药物的药代动力学特性而不同。大多数情况下，血浆或者血清是首选的生物基质。若母药在血浆或者血清中浓度很难测得，未发生代谢，且大部分从以原形排出，在尿液中可以测得的话，则用尿液中的药物浓度进行BE研究。药物吸收阶段应采集足够数量的样本以充分确定血时曲线上的上升阶段具体情况。在达到预期的血药浓度峰值时，应密集采样。此外，在药物的线性消除期也应密集采样，以准确确定该药的末端消除常数和半衰期。通常取样时间至少应为4至5个末端消除半衰期，或者4至5个相关待测物（如果不止一个待测物的话）最长的半衰期。样本应正确处理，合理储存以保证其待测物的完整性不受影响。

　　11. 结论

　　如果在空腹条件下，试验药品(如仿制药）相对的平均Cmax的置信区间90%、AUC0-t、和AUC0-无穷大与参比制剂（如创新药）相应的比值落在80%-125%之间，FDA则认为试验药品和参比制剂是生物等效的。一般情况下，均要求在一定的饮食条件下，在特定的时间给受试者试验药品和参比制剂，进行生物等效性的对比，这就是通常说的“膳食”或“食物-效果”研究。“食物-效果”研究试验统计分析方法与空腹条件下的研究方法相同。

　　以上就是关于桐晖小编为您介绍的“美国药品注册中的生物等效性要求”的全部内容，望对您能有所帮助。桐晖药业，是一家成立于1999年的公司，总部位于广州，近20年来一直为客户提供专业的药学研发、临床预BE、临床试验等临床评价服务，实现药学到临床一站式服务解决方案。目前的重点业务主要包括：原料药联合申报、参比制剂一次性进口、临床预BE/正式BE和一致性评价服务。如需合作 ，欢迎来电咨询!咨询电话：020-66392521，18026299762（张经理），地址：广州市黄埔区科学城科汇金谷二街3号四、五楼。

medtech

很有用哦,不知道行不行