尿白蛋白正常的糖尿病肾病，你关注了吗？

炎风

作者：火箭军总医院内分泌科     张志芳  李全民

糖尿病治疗的最终目的是为了预防和减少并发症，减少死亡。由于糖尿病肾病可以导致肾功能不全-尿毒症、需要依赖透析治疗维持生命，严重影响患者的生存质量，糖尿病肾病也是糖尿病患者最惧怕的并发症。国外研究资料显示，20年以上病程的糖尿病肾病患者终末期肾病（ESRD）的发生率为40.8/1000人年，需要进行透析或移植等肾脏替代治疗。在过去20年中，糖尿病肾病导致的新发血液透析患者随着糖尿病人数增加而显著增加。在美国的透析人群中，糖尿病已占据其基础疾病的首位。

一谈到糖尿病肾病，最容易想到的就是蛋白尿，的确，长久以来蛋白尿一直是糖尿病肾病的特征性变化和诊断条件，但近年来随着对糖尿病肾病认识的深入，糖尿病肾病的定义和诊断也在不断变迁。蛋白尿不再是糖尿病肾病特征和诊断的必备条件，尿蛋白正常的糖尿病肾病日益受到关注。

一、糖尿病肾病定义的变迁

糖尿病肾病最早是来源于临床的一个诊断名词，人们发现病程较长的糖尿病患者出现大量蛋白尿后进而会出现水肿、高血压等临床表现，之后多数患者发展至肾功能不全。进一步研究发现在大量蛋白尿出现之前通常会有一段微量白蛋白尿时期，糖尿病患者微量白蛋白尿对大量蛋白尿和肾功能不全具有预测作用。因此，尿微量白蛋白作为诊断早期糖尿病肾病的关键指标被广泛应用。

研究还发现糖尿病患者出现微量白蛋白尿、蛋白尿主要是由于肾小球病变导致，因而早期糖尿病肾病的概念认为其病理变化是肾小球病变，突出临床特征是蛋白尿。这时此病的英文缩写是DN，主要用蛋白尿诊断和分期。以后发现高血糖不仅可以引起肾小球病变，还可以损伤肾小管、肾间质、肾血管等多个部位，这些部位的损伤并不一定出现蛋白尿。

在临床研究中发现，许多糖尿病患者预估肾小球滤过率（eGFR）已明显低于60 ml·min-1·（1.73 m2）-1，但尿微量白蛋白仍正常，而且这类患者在老年人中的比例高于尿微量白蛋白增多的人群，由此导致糖尿病肾病的定义和诊断不断变迁。

2007年美国肾脏基金会制定的糖尿病与慢性肾脏疾病（CKD）的临床诊断治疗指南将糖尿病导致的肾脏疾病命名为糖尿病肾病，并建议用术语DKD，而糖尿病肾小球病变（DG）这一病理诊断术语应当保留。DN侧重于病理诊断，大致与DG的概念相似。

2014年美国糖尿病学会与美国肾脏基金会达成共识，认为糖尿病肾病是指由糖尿病引起的CKD，主要包括eGFR低于60 ml·min-1·（1.73 m2）-1或（和）尿白蛋白/肌酐比值（ACR）高于30 mg/g持续超过3个月。糖尿病肾病常常是根据尿ACR增高或eGFR下降、同时排除其他慢性肾脏病而做出的临床诊断。

2014年中华医学会内分泌学分会发布了《中国成人糖尿病肾病临床诊断专家共识》，该共识强调：糖尿病肾病具备以下两点之一，即可诊断：（1）肯定高血糖与慢性肾脏病的关系，或高血糖是CKD的起始病因，或排除了非糖尿病肾病，或有病理学支持。（2）对糖尿病肾病中肾脏损伤的评估，应该包括：肾小球病变、肾小管病变、肾脏形态及肾血管四个方面。

由此，糖尿病肾病的定义由传统的临床诊断术语变迁为高血糖导致的慢性肾脏疾病，其中既包括经典的以蛋白尿为特征的肾小球病变，也涵盖尿白蛋白正常的肾小管、肾间质、肾血管病变。尿白蛋白正常的糖尿病肾病发病率情况如何呢？

二、尿白蛋白正常糖尿病肾病的发病率和临床特点

临床上尿白蛋白正常的糖尿病肾病并非少见，1型糖尿病患者在没有白蛋白尿的情况下可发生GFR的下降，在2型糖尿病中更为常见。尿白蛋白正常的肾损害在老年人以及55~64岁的患者中占主导。有研究显示，高达25%的1型或2型糖尿病患者在正常尿白蛋白排泄率（即20 mg/min）的情况下肾功能就已经开始下降。美国第三次国家健康与营养调查的结果表明，尿白蛋白正常的肾功能不全在糖尿病患者尤其是2型糖尿病患者并不罕见。

尿白蛋白正常的糖尿病肾病临床上以eGFR<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1为突出特征，但迄今为止，有关这类患者的研究很少，其临床特征、危害、防治策略还需更多的研究。eGFR下降伴或不伴蛋白尿受到许多其他因素的影响，且表现出不同的人群特点。eGFR<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的蛋白尿人群，其肾脏结构损害表现出由糖尿病所致的肾小球特异性改变，eGFR下降快、更容易发展至肾功能衰竭，多伴有视网膜病变，且心血管疾病（CVD）并发症发生风险更高。而eGFR<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的尿白蛋白正常的糖尿病肾病，更常见于老年T2DM患者，女性多于男性，GFR下降较慢，肾脏结构改变不具有糖尿病特异性，较少伴视网膜病变，但同样伴有CVD发生风险。有研究证实，尿白蛋白正常的糖尿病肾病与主要的急性CVD事件显著相关：2型糖尿病患者中尿白蛋白正常的糖尿病肾病患者CVD患病率高，与CVD事件的独立相关性高于尿白蛋白阳性但GFR没有降低的患者。这与eGFR<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1是普通人群和糖尿病患者CVD发病率和死亡率的有力预测因子的观点是一致的。

三、尿白蛋白正常糖尿病肾病的发病机制

研究发现2型糖尿病患者的GFR降低与颈内动脉内膜厚度、肾内动脉阻力指数增加有关，提示尿白蛋白正常的糖尿病肾病心血管事件增加可能是这类患者的主要不良结局。采用多普勒超声可以快速、无创地评估肾内血管系统，通过使用已有的方法可以证明肾内血管病变的存在，如阻力指数。肾动脉硬化已被证实是非糖尿病患者肾内阻力指数增加的独立危险因素。在调整多种临床和生物化学参数，包括肌酐清除率后，糖尿病患者的肾内阻力指数大于非糖尿病肾病患者。肾内动脉阻力指数增加与白蛋白尿无关。

尿白蛋白正常的糖尿病肾病肾动脉阻力指数明显增高。有研究显示，eGFR<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的2型糖尿病患者肾动脉阻力指数均显著高于eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的患者。肾动脉阻力指数受肾间质影响，而不受肾小球病理的影响，同时阻力指数与肾功能损害程度成正相关。研究显示在尿白蛋白正常、低eGFR的糖尿病肾病患者中，肾脏结构更易发生非典型的糖尿病损害性改变，即肾小球无显著变化，而肾间质、肾小管或肾血管发生显著病理变化。但由于尿白蛋白正常往往易被遗漏。

尿白蛋白正常的糖尿病肾病GFR降低可能主要是由于肾内动脉硬化的增加。澳大利亚的一项研究显示相当比例的2型糖尿病受试者在白蛋白尿不增加的情况下可能发展为肾损害。并提出，与经典的糖尿病肾病肾小球硬化相反，糖尿病患者肾脏早期衰老、间质纤维化、缺血性血管疾病或胆固醇微栓子可能是尿白蛋白正常的糖尿病肾病肾损害发展的主要影响因素。在患有2型糖尿病，eGFR<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1微量白蛋白尿（ACR 20~200 mg/min）和尿白蛋白正常的人群中进行的研究发现，尿白蛋白正常患者病理表现为肾小管基底膜增厚，肾小管萎缩，重度肾间质纤维化，而肾小球结构接近正常。

近来，已经有尿白蛋白正常的2型糖尿病肾功能不全的动物模型。已知Cohen糖尿病大鼠出现肾功能的进行性损伤，其形态学变化是典型的糖尿病肾小球硬化，但没有蛋白尿。这些大鼠同时也出现非增殖性糖尿病视网膜病变。

四、应加强尿白蛋白正常糖尿病肾病的筛查和研究

2014中国肾病防治专家共识指出，糖尿病肾病早期可表现为微量白蛋白尿，症状不明显，易被忽略，但目前仍缺乏比微量白蛋白尿更敏感更可靠的糖尿病肾病早期指标。由于ACR检测方法简单，只需检测单次随机晨尿即可，故推荐使用ACR。推荐病程≥5年的1型糖尿病，和所有2型糖尿病患者确诊时筛查ACR。

尿白蛋白只是肾小球损伤的标志物，肾间质、肾血管损伤的糖尿病肾病时并不增多。糖尿病致肾损害的人群中，很大一部分都未体现出蛋白尿水平的上升，若只选用尿白蛋白排泄率作为评估的指标，许多糖尿病肾病患者会被漏诊。因此，糖尿病患者除筛查ACR外，还要加强对eGFR的评估，及早诊断尿白蛋白正常的糖尿病肾病，并对这些患者进行肾小管受损及肾血管受损的筛查。

五、结语

美国疾病预防与控制中心2014年在《新英格兰医学杂志》发表文章，研究了美国糖尿病并发症发病率的变化，发现与其他糖尿病并发症相比，糖尿病肾病的防治效果更差。该研究显示，在1999至2010年间糖尿病主要并发症发生率显著下降，其中急性心肌梗死下降67.8%，高血糖危象死亡下降64.4%，卒中和截肢分别下降52.7%、51.4%，但糖尿病肾病只下降28.3%。这表明糖尿病肾病的防治措施还不够理想，应该对其给予更多的关注。

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