用于癌症诊断的尿液及其它体液的多肽组学

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癌症是世界范围的临床难题，大约占死亡人数的四分之一，是继心脏病之后发达国家导致死亡的第二因素。癌症的早期阶段诊断长期以来一直为医师和科学家所关注，因为早期诊断是治疗成功的关键因素。例如，卵巢癌的5年存活率低于40%，但是如果卵巢癌能够实现早期诊断，其存活率可上升至90%。因此能找到能够识别早期癌症的内源性生物标志将对患者很有帮助。早在1968年，世界卫生组织就曾明确提出理想的疾病生物标志物应该具备如下特点：可用简便、可靠、经济的方法进行测定；具备高特异性和高敏感度的特点；标志物应该在疾病早期阶段显示出较明显的高于正常的浓度；浓度应该反映出该疾病的发展程度和严重性。同时，明确哪些人群适于测试也很重要。不幸的是，能够日常应用的生物标志物非常少，验证通过的能够进行群体筛查和诊断的就更少了。在开发标志物的过程中，有三个关键步骤：a，在患有某种特定疾病的病人群中发现候选的生物标志物的靶标分子；b，验证该候选生物标志物对疾病的检测能力；c，移植到临床环境。

“组学（omics）”的出现给人们以新的希望。“组学”是指以能够生成大量数据而著称的高通量技术，“-omic”这个后缀最早来源于“基因组学（genomics）”，随后发展出转译组学、蛋白质组学、代谢组学、表观基因组学和多肽组学等等。

蛋白质组学和多肽组学在疾病诊断上的特点

  当基因组学和转译组学出现时，大量的工作均指向了从中能发现有助于风险分析、诊断、预后、及疾病发展监视的生物标志物。但是基于核酸方法（基因组、转录组）的主要限制在于对疾病遗传倾的分析通常不足以鉴定出实际发生的生物过程和发生机制。蛋白质组学的应用可在一定程度上克服上述的局限性。因为蛋白质是生化活动的效应物，从病理生物学的观点出发，遗传分析可以预测疾病发展的风险，但蛋白质组学方法有能力显示疾病过程及疾病在治疗中的反应。
  

  多肽组学（Piptidomics）这个术语产生于1996年，是对分子量大致小于20000的蛋白质（多肽）的全面分析，可以说是蛋白质组学的一部分。
  

  生物系统中的大部分肽并非是合成的，而是来自前体蛋白在内源性酶作用下的裂解，例如与凝血有关的酶和胰岛素等。有些肽可就地生成，但足够小到能通过血管内皮系统被动进入血液，也可以通过因为疾病而改变了渗透性的血管壁而进入。
  

  有理论认为蛋白水解过程对于促进代谢的变化是必要的，这样使个体和种系有可能较好地适应外界的刺激。实际上，体液中的多肽取决于蛋白酶的活性与蛋白酶抑制剂之间的不平衡。内源性蛋白酶以这样的方式分别调节生理和病理现象。因此有理由假设：研究蛋白酶的活性和规律可以改善检测并加深对一些疾病分子机制的理解。
  

  同时，多肽在健康生理学过程中也具有核心作用。这在众多的细胞因子，生长因子和一些经蛋白质组研究显示使无前体蛋白的神经肽都是实例，说明它们都是在神经系统中合成而非其他蛋白质的分解产物。就是有些多肽是由较大的蛋白质分解而来，也会通常显示和其母体分子不同的生物功能和活性。就是许多多肽来自较大蛋白的分解，分析这些多肽也可能能得到更多的信息。

体液多肽组学

虽然许多多肽组的构成尚有待开发，但有可能提供有用的疾病的标志物。值得一提的是：一些多肽生物标志物已经应用于临床。尽管他们都不是用现代的多肽组学方法发现的（表1）。在这些已经在临床使用的生物标志物之中被了解最多的例如脑钠肽（在血清内量测，评定心力衰竭）的氨基端前肽和C肽（用于监视糖尿病患者的内生胰岛素产物）。尿液中的胶原N端肽可做为骨质更新的生物标志物。这些例子是证明体液是大量蛋白质和多肽的来源，其中不乏具有生物标志物作用的分子并值得进一步的开发。表二则从临床应用的角度列举了各种体液做为生物标志物来源的特点，也可看使用尿液其实是具有一定优点的。