C反应蛋白致冠状动脉痉挛研究进展

岚峰pisces

作者：曹星梅1，宋现涛1， 黄榕翀2
单位：1、首都医科大学附属北京安贞医院心内科一病房；2、大连医科大学附属第一医院心内科

冠状动脉痉挛(coronary artery spasm，CAS)是许多缺血性心脏病的共同病理基础之一，既是变异性心绞痛的重要病理机制，还可导致急性冠脉综合征，甚至心脏性猝死[1]。CAS发病机制尚不完全清楚，目前认为可能与内皮功能异常、慢性炎性反应等有关。炎性反应同样与动脉粥样硬化的发生、发展密切相关[2]。C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)不仅是人体内重要的炎性标志物，而且也是导致冠状动脉血管性疾病的重要原因。2003年初，美国疾病控制与预防中心和美国心脏病协会(CDC/AHA)共同建议将高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平纳入临床冠状动脉血管性疾病风险评估。大量研究集中于CRP作为冠脉痉挛的预测标志物，然而对于CRP在CAS发生、进展过程中的致病作用却缺乏关注。

一、CRP、hsCRP的概念及意义

1930年Tillett和Francis在肺炎链球菌性肺炎病人血液中发现了CRP，它是一种主要由肝脏合成的急性时相反应蛋白。由5个亚基以非共价方式结合成盘形多聚体，相对分子质量11.5～14万左右，半衰期约19 h。CRP在正常人血清中浓度很低，平均约0.8 μg/ml，但作为急性时相反应蛋白，在受到细菌感染或者广泛组织破坏时，CRP浓度会迅速升高50 000倍以上[3]。CRP能结合细菌、真菌等体内的多糖物质，结合的复合物作用于人体补体系统的C1q复合体以及H因子，参与抗原提呈和吞噬过程，还能抑制血小板磷脂酶，起调理素作用[4]，在机体非特异性免疫调节中起重要作用。白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)可以调节CRP生成过程[5]。由于健康人体内的CRP含量很低，以往CRP检测技术敏感性差，无法测定低浓度的CRP。近年来采用免疫增强比浊法等技术，大大提高了分析灵敏度，可以检测到体内CRP的微小浓度变化，用这些方法测定的CRP称为高敏感或超敏感CRP(hs-CRP)。伴随临床应用hs-CRP检测方法，越来越多的研究发现CRP基线水平的轻微增加(以往检测方法认为正常)与健康个体未来出现心血管疾病的风险有关[5,6]。

二、冠状动脉痉挛的发病机制

CAS的发病机制尚不清楚，目前认为可能机制包括血管内皮功能异常、血管平滑肌高反应性、慢性炎性反应、氧化应激、遗传易感性、自主神经功能异常、胰岛素抵抗、Mg2＋缺乏、KATP通道异常等[7]。其中有关血管内皮功能异常及慢性炎性反应的研究最受关注。血管内皮功能异常主要以内皮依赖性血管舒张反应受损以及合成一氧化氮(NO)的内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)活性下降为特征。NO为强烈的血管舒张因子，CAS发生过程中NO基础释放量降低具有重要作用[8]。hs-CRP水平升高与乙酰胆碱诱导心外膜冠脉痉挛性心绞痛发生相关，说明炎性反应与冠脉痉挛性心绞痛有关[9]。有研究认为慢性低度炎性反应通过损害内皮功能、降低NO活性以及激活RhoA/Rho激酶途径导致冠脉痉挛[10]。因此，CRP、炎性反应、内皮功能异常与CAS存在一定的关系，但具体机制尚不清楚。

三、CRP致冠状动脉痉挛的可能机制研究

1．CRP通过炎性反应诱导冠脉痉挛：

在一般人群中，冠脉痉挛性心绞痛的出现会伴随着CRP的升高以及外周单核细胞数目的增多，这可能与慢性低度炎性反应有关[10]。CRP能诱导细胞黏附分子如血管细胞黏附分子-1表达增加[11]，在动脉粥样硬化早期能促进单核细胞趋化黏附于内皮细胞，降低eNOS水平，升高内皮素-1(ET-1)水平[12]。进而，单核细胞、巨噬细胞促进组织因子释放增加，诱导炎性细胞向内皮细胞迁移和黏附，促进氧化型低密度脂蛋白的吸收[13]，并促进血小板激活因子诱发炎性反应[14]。动物实验发现，给予家兔高脂饮食能导致NO和ET-1失衡，IL-6和TNF-α水平升高，增加巨噬细胞浸润血管周围脂肪组织程度，并且给予重组人CRP干预可以进一步加重上述不良反应，促进内皮功能异常，进一步分析原因发现可能与激活脂肪组织炎性反应有关[15]。作为重要的炎症因子，CRP能够直接诱导产生不同的炎性因子及炎性细胞，并通过不同途径作用于细胞和组织，从而影响人体正常功能。因此，CRP通过炎性反应引发冠脉痉挛的作用不容忽视。

2．CRP通过引起内皮功能异常诱导冠脉痉挛：

内皮功能异常是动脉粥样硬化的始动因素，可表现为eNOS活性降低，生成NO减少等。最近研究发现，CRP与eNOS解偶联，导致超氧化物产生增多，改变了eNOS的磷酸化状态，从而使NO产生减少[16]。过表达人CRP的小鼠NO的表达以及磷酸化的eNOS明显减少，内皮依赖性血管舒张反应受损[17]。Devaraj等[18]发现去脂多糖的纯化人CRP能够降低eNOS的活性，降低NO的产量，损伤内皮依赖性血管舒张反应，并且促进主动脉内皮细胞释放循环内皮细胞和内皮微粒，进一步证明了CRP诱导内皮功能异常。CRP能够通过改变eNOS活性，降低NO的产生，损伤内皮功能，而内皮功能异常又是冠脉痉挛的重要机制之一。因此，CRP可通过影响内皮功能诱导冠脉痉挛的发生，然而具体机制还有待进一步研究。

3．CRP通过促进动脉粥样硬化诱导冠脉痉挛：

CRP在动脉粥样硬化进展中起重要作用[19]。位于内皮细胞间隙的低密度脂蛋白(LDL)通过胞吞作用浸入内皮细胞，从而启动了动脉粥样硬化，而CRP可通过增加内皮细胞对LDL的胞吞作用及延长LDL在血管壁的滞留直接促进该启动过程[20]。同时，CRP通过促进巨噬细胞吞噬低密度脂蛋白胆固醇，有助于泡沫细胞的形成，泡沫细胞则是动脉粥样硬化进展的关键[21]。CRP能够促进对内皮修复有重要作用的内皮祖细胞凋亡，减弱其迁移、黏附能力，其数量与功能的改变都对动脉粥样硬化产生影响[22]。而且通过破坏内皮细胞多糖-蛋白质复合物，进一步促进内皮细胞对促动脉粥样硬化损伤的敏感性[23]。由此可见，CRP是一种促动脉粥样硬化形成物质，而动脉粥样硬化又能影响冠脉的血管紧张性和反应性，所以CRP能通过促动脉粥样硬化作用诱导冠脉痉挛的发生发展。

四、hs-CRP对冠状动脉痉挛的临床预测价值

Assadpour Piranfar[24]发现，冠脉中、重度狭窄患者hs-CRP水平明显高于轻度狭窄患者，认为血清hs-CRP水平与冠状动脉粥样硬化严重程度显著相关。冠脉狭窄<50%的患者经乙酰胆碱诱发后产生的心外膜及微血管痉挛表现出显著的hs-CRP浓度依赖性，说明炎症和冠状动脉痉挛患者心绞痛之间存在关联[25]。临床研究发现高hs-CRP患者心电图更易表现为缺血性改变，并且用低剂量乙酰胆碱刺激后高hs-CRP组更容易发生冠脉痉挛。因此，hs-CRP升高可作为独立预测因子评估乙酰胆碱诱导的冠脉痉挛[26]。

高hs-CRP作为冠脉痉挛危险因素在不同性别患者中存在区别。一项关于hs-CRP、性别、血红蛋白等危险因素在CAS中的研究，指出高hs-CRP水平是女性CAS的独立危险因素，血红蛋白可能增加了高hs-CRP水平在CAS中的作用，而男性组并未发现这种关系[27]。Hung等[28]同样发现女性组高hs-CRP水平是CAS的独立危险因素，而男性组，年龄和高hs-CRP水平均为CAS独立危险因素，并且>58岁的男性组，年龄与hs-CRP存在正相关，而≤58岁的女性组，hs-CRP存在阈效应。这都提示hs-CRP水平升高是预测CAS的强独立预测因子[29]。因此可以考虑将hs-CRP纳入CAS的早期检测指标和管理监测中。

CDC/AHA推荐心血管疾病风险评估的临界值：hs-CRP的浓度 <1.0 mg/L为低危险期，1.0～3.0 mg/L为中度危险期，>3.0 mg/L为高危险期。评价瑞舒伐他汀的干预研究(JUPITER试验)是一项首次证明hs-CRP筛查获益的前瞻性研究[30]，对hs-CRP的研究具有里程碑意义。他汀类药物使检验指标接近正常的人群(LDL<3.4 mmol/L，hs-CRP水平≥2 mg/L)发生主要心血管事件的风险降低了44%。该研究表明对于LDL较低水平的患者，hs-CRP也可以预测心血管事件。

一项大样本研究认为冠脉痉挛组患者血清hs-CRP水平较无冠脉痉挛组明显升高[31]。然而该研究中，27%的患者血清hs-CRP高于10 mg/L，实验设计者并未考虑因患者本身存在的重度炎症、组织损伤、不稳定型心绞痛等引起的高hs-CRP[32]。Itoh等[10]排除上述干扰因素，并通过多种不同分析方法认为hs-CRP升高至2 mg/L与CAS的发生有独立相关关系。然而当使用CDC/AHA推荐的3 mg/L临界值时，hs-CRP水平与冠脉痉挛的关系没有统计学意义，这说明冠脉痉挛患者hs-CRP水平大多处于正常范围。然而用受试者工作特征曲线(ROC曲线)获得的最佳临界值在0.5～1.2 mg/L[33]。虽然预测冠脉痉挛的CRP临界值还需进一步确认，但是说明了血清CRP在正常范围内的轻微升高与冠脉造影正常的痉挛患者存在关系，也表明了慢性低度炎性反应与冠脉痉挛的发生有关。以上研究结果表明对于冠脉造影结果阴性的CAS患者，hs-CRP水平轻微升高有可能成为一种有价值的预测指标。当然，确定用于临床预测的临界值，还需要进行更多相关研究。

CRP作为直接的炎性因子，不仅参与冠脉痉挛的发生、发展，并可用于冠状动脉痉挛性心脏病风险评估、诊断及预后判定。但是关于CRP能否作为防治CAS的靶点，还存在不同观点[34]。有关CRP导致冠脉痉挛的具体机制和确切预测临界值还需要开展更多研究。

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