专家观点：胃癌前病变分子标志物与胃癌诊疗

老三

作者：第四军医大学西京医院消化内科  吴开春
       

        胃癌癌前病变包括肠上皮化生和上皮内瘤变，常在慢性萎缩性胃炎（CAG）基础上发生，以胃黏膜慢性炎症和固有腺体数量减少或消失为病理特点，伴有胃黏膜肠上皮化生和不典型增生。若CAG基础上同时伴有肠上皮化生或上皮内瘤变者，则其发展为胃癌的概率更高，是最为重要的胃癌癌前阶段。
       

        目前，胃癌尤其是肠型胃癌公认的发展模式是“正常胃黏膜—浅表性胃炎—CAG—肠上皮化生—异性增生—胃癌”。胃癌切除患者的胃标本中伴有CAG及肠上皮化生者高达90%，以分化型胃癌为主。而在我国胃癌高发地区，CAG及肠上皮化生在成年人中的发病率也达到50%～60%，显著高于低发地区，且CAG患病率与胃癌病死率之间有明显相关性。多项针对CAG的随访观察中发现发生癌变率为10%。CAG患者由于胃黏膜长期损伤，促使干细胞分化移行发生紊乱，在胃黏膜中出现肠上皮化生灶。在肠化生的两种类型中，不完全肠上皮化生与胃癌的发生发展关系更为密切。
       

        引起CAG的主要原因之一是幽门螺杆菌（Hp）感染，Hp通过增加胃黏膜上皮细胞的增殖和减少凋亡，使DNA合成能力旺盛，更易受致癌物质的损伤。Hp对胃黏膜上皮细胞的影响主要发生在病变的早期阶段。伴有肠上皮化生的CAG患者中，上皮细胞在再生过程中发生发育异常，可形成不典型增生，表现为细胞异型性和腺体结构紊乱。
       

        在正常胃黏膜发展为胃癌的过程中，需要从浅表性胃炎、萎缩性胃炎、肠上皮化生及异型增生逐步发展而来，在此过程中伴随着蛋白质、酶等多种分子事件的发生。
       

        （1）尾型同源盒转录因子（CDX-2）
       

        正常胃黏膜上皮中CDX-2不表达，当胃上皮细胞发生肠上皮化生时，CDX-2出现表达，随着黏膜病变的进展，CDX-2水平逐渐升高。且CDX-2在发生肠上皮化生细胞中的表达比异型增生和胃癌更为显著，提示CDX-2是胃癌发生发展的分子标志物之一，其表达预示着胃黏膜癌变的早期事件。
       

        （2）黏蛋白家族（mucins）
       

        黏蛋白家族中的部分成员与胃上皮细胞的恶性转化密切相关，并在胃癌的分型中发挥重要作用。在完全肠化的细胞中可检出MUC2的表达，而MUC1、MUC5AC及MUC6的表达降低或缺失，而在不完全肠化的细胞中发现了MUC2和MUC1、MUC5AC及MUC6的共表达。90%的肠上皮化生和不典型增生标本中MUC13显著表达，而正常胃黏膜中则无表达。肠型胃癌中MUC13多集中在腺管的顶部，而弥漫型胃癌时MUC13则表达于胞浆，提示MUC13可作为肠上皮化生和早期胃癌的分子标志物。
       

        （3）绒毛蛋白（villin）
       

        该蛋白在CAG肠上皮中表达显著升高，并且Hp感染下可诱导villin的表达上调，提示villin与肠型胃癌的发生和发展密切相关。
       

        （4）糖蛋白87（GP87）
       

        GP87在77.8%的CAG和肠上皮化生标本中表达阳性，而正常胃黏膜为阴性。
       

        （5）端粒酶（telomerase）
       

        端粒活性随着正常黏膜、慢性胃炎、肠上皮化生及胃癌的疾病进展而增高，可分别在15%的肠上皮化生患者、45%的腺瘤患者及89%的胃癌患者中检测到。在不同类型的肠上皮化生中，端粒酶在不完全肠上皮化生患者的活性明显高于完全化患者。
       

        （6）鸟甘酸环化酶C（GC-C）
       

        胃癌及癌旁组织中GC-C的表达阳性率分别为89%及86%，而正常胃黏膜组织中GC-C未检出。
       

        （7）环氧合酶-2（COX-2）
       

        COX-2在胃癌组织中呈高表达。Hp相关性CAG、肠上皮化生、异型增生及胃癌与COX-2的表达强度呈明显相关性。随着病程的进展，COX-2在CAG、肠上皮化生、不典型增生及胃癌中的表达依次递增，分别为10%、37.8%、41.7%及69.5%，说明COX-2是胃癌发生发展的关键分子，其表达差异发生在胃黏膜病变的早期阶段。
       

        （8）胃蛋白酶原
       

        胃蛋白酶原水平的变化可在一定程度上反映胃部疾病的病程进展，正常胃黏膜、浅表性胃炎、CAG伴肠上皮化生、异型增生及胃癌中胃蛋白酶原的阳性率依次降低，且在各组之间差异具有统计学意义，提示其对疾病具有良好的诊断和筛选作用。
       

        （9）MG7抗原（Mg7-Ag）
       

        随着胃黏膜病变的进展，Mg7-Ag在CAG、肠上皮化生、不典型增生及胃癌中的表达依次递增，分别为12.0%、47.4%、61.1%及89.9%，其表达是胃癌发生发展的标志性分子标志物。
       

        （10）肿瘤抑制基因P53
       

        肠上皮化生的患者中全部存在P53蛋白表达的缺失，同时还发现，P53基因突变特异性存在于高级别瘤变样本中。以上结果均表明，P53的突变经常发生在胃癌发展的晚期阶段，P53分子也可作为检测肠上皮化生的标志物之一。
       

        （11）Runt相关转录因子3（RUNX3）
       

        RUNX3的蛋白水平在胃癌及癌前病变中的表达显著降低。
       

        临床应对策略
       

        用干预的方法阻断癌前病变进展可能预防胃癌发生。根除Hp可以明显减缓癌前病变的进展，并有可能减少胃癌的发生。新近研究表明，Hp根除治疗组和安慰剂组的胃癌发生率分别是3.0%和4.6%。根除Hp能促进癌前病变病理组织学的改善。适量补充叶酸也可改善CAG病理组织学并减少胃癌发生。羔羊胃提取物维生素B12胶囊也被证实对CAG及肠上皮化生的组织学改善有效，显示出较好的前景。内镜下切除进展至一定程度的癌前病变甚至早期癌，也能有效改善患者的转归。

biochemistry

这个要学习下，