胃蛋白酶原检测在胃癌诊治中的应用进展

河东狮

                                                                                   天津医科大学总医院    赵洪林 刘彤
       胃蛋白酶原(PG)是一种具有消化功能的内切蛋白酶，属于天冬氨酸蛋白水解酶。根据免疫学和生化学特点可分为PGA和PGC。PGA表达于胃底腺体的主细胞和颈黏液细胞，在胚胎胃黏膜中高度表达。PGC表达于全部胃腺体及远端十二指肠Bnmner腺，前列腺和胰腺也有少量表达，胃黏膜的PGC最初出现在胚胎后期第32~36周，是胃黏膜细胞分化成熟、功能逐渐完善的标志。胃黏膜合成的PG大部分进入胃腔，少部分(约1%)进入血液，血清中PG的量反映其分泌水平。测定胃组织及血清中PG的变化可以反映胃黏膜的病变和分化程度，近年来逐渐用于胃癌的诊治，现将其应用进展情况综述如下。
1 PG检测方法
       1．1 血清中PG检测方法  血清PG的检测方法包括放射免疫测定法(RIA)、酶免疫测定法(EIA)和免疫荧光测量分析法(IFA)等。IRA法以125I 作放射性标记物，其最小检出量为1ug/L，可检测范围为10～50ug/L，该方法因有放射性而使其应用受到限制。EIA法检测血清PG的范围为1~160 ug/L，该方法所需样本量少，特异性和灵敏性高，适用于大规模的临床筛查。IFA以稀有离子作标记物，灵敏度和精确度高，最小检出量为0.1 ug/L。近年来，黄飚等[1，2]建立了PGA、PGC 的时间免疫荧光测定两步法，减少了样本对分析系统的干扰，缩短了分析时间，灵敏度更高，最小检出量达到了0.05 ug/L。
       1．2 组织中PG检测方法  采用亲合素-生物素-过氧化物复合物法(ABC法)对胃黏膜中的PGA和PGC 进行免疫组织化学染色,[3]，以纯化的抗人PGA和PGC单克隆抗体做一抗，二抗生物素化后，与生物素-亲合素辣根过氧化物酶组成复合物，以3，3-二氨基联苯胺四氢氯化物为显色原。该技术已相当成熟，结合血清PG含量测定可用于胃组织生物学行为的研究。
2 PG检测在胃癌诊治中的应用
       2．1 胃癌筛查 目前胃癌的早期发现、早期诊断和早期治疗仍是一个难题。萎缩性胃炎与胃癌发病有明显的相关性，联合检测血清PGA及PGA/PGC能反映胃黏膜的萎缩程度[4]，有利于早期胃癌的发现。Dinis-Ribeiro等[5]的研究结果显示，血清PGA≤70 ug/L、PGA/PGC≤3时诊断胃癌的敏感性为77%，假阳性率为27%，阳性预测值为0.77%~1.25%，阴性预测值为99.08%，证实联合检测血清PGA、PGA/PGC无论在整体人群还是在小范围人群中筛查胃癌均能获得较好的效果。1995～2002年，Hiroshi 等[6]对17647例中年男性进行了血清PGA、PGA/PGC 和钡餐检查，检出胃癌49例(88%为早期胃癌)，检出率为0.28%，阳性预测值为0.85%；其中PGA、PGA/PGC检出63.3%的病例、钡餐检出69.4%的病例，两者共同检出32.7%的病例，两者检出率基本相同。血清PGA、PGA/PGC检测对诊断早期胃癌或肠型胃癌更有价值，钡餐检查对诊断进展期胃癌或弥散型胃癌更有价值。张祥宏等[7]对河北赞皇县境内1504例30岁以上居民的血清PG进行了检测，并随访2~3 a，PG异常居民因胃癌而死亡者占0.64%，明显高于PG正常居民(0.007%)，经内镜和病理学检查证实91%的PG异常居民的胃黏膜可见癌前病变，明显高于PG正常的居民。表明血清PG异常的居民是胃癌高危人群，PG异常可作为胃癌癌前病变的可靠筛查指标。
       2．2 胃癌术后复发预测  组织化学研究表明，胃癌细胞可分泌PG。一般情况下血液中PG含量较高，因胃癌细胞分泌PG引起的血液PG含量变化不明显，用普通方法很难发现。当全胃切除后，血液或尿中的PG下降至很低的水平，这种情况下胃癌细胞分泌的少量PG可使血清PG水平发生明显变化，通过检测血清及尿中的PG水平可以预测胃癌的复发。肖志坚等[8]用放射免疫法测定了103例胃癌术前患者及其中33例行部分胃切除、18例行全胃切除者的术后血清PG，另外检测23例行全胃切除并接受随访患者的血清PG，发现胃癌手术后患者血清PG明显下降，下降程度与手术方式有关，部分胃切除患者血清PG仍保持一定水平，而全胃切除患者血清PG水平则降至很低。在23例全胃切除并接受随访患者中17例胃癌复发，其血清PG水平明显高于未复发者。李惠忠等[9]测定部分胃癌患者手术前后的血清PG，发现手术后PG明显低于术前，其中全胃切除者血清PG含量均明显低于胃次全或大部切除者；随访发现全胃切除患者胃癌复发后PG显著升高，而胃次全或大部切除者复发前后PG变化不显著。以上研究证实胃癌手术后，患者血清PG发生明显变化，尤其在全胃切除患者更加明显。胃癌全胃切除者血清PG变化可作为判断胃癌是否复发的重要依据。
       2．3 胃癌预后判断  Fema’ndez 等[10]用免疫组化法检测了95例胃癌患者手术切除的癌组织中PGC 的表达；25例PGC表达阳性，其中高分化癌患者占50%，中、低分化癌患者分别占19.5%和21.9%；无淋巴转移癌者47.1%表达阳性，伴淋巴转移癌者只有14.7%表达阳性，均有明显差异性。随访后发现，42例PGC阴性者(60%)在随访期间死亡，而只有4例PGC 阳性者(16%)在随访期间死亡；在可切除癌肿患者中，51例PGC 阴性者有28例复发，25例因复发死亡，20例PGC阳性者只有4例复发，2例因复发死亡。认为肿瘤组织中PGC 表达阳性胃癌患者无论行根治术还是姑息术，预后均明显好于PGC表达阴性的胃癌患者。多变量分析表明组织中PGC表达为胃癌预后的独立危险因素，且PGC表达预示着肿瘤的低分化、较早的淋巴结转移。根据此研究结果推测肿瘤组织中PGC 的表达是胃癌的生物学标志。
       总之，PG作为胃黏膜的生物学标志，其在胃癌筛查、术后复发预测及预后判断中的作用逐渐被认识，但其确切的应用价值有待进一步的观察和研究。
参考文献
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[6]Hiroshi O，Masashi O，Kimihiko Y，et a1．Gastric cancer screening of a high-risk population in Japan using sertlm pepsinogen and barium digital radiography[J]．Cancer Sci，2005，96(10)：713-720．
[7]张祥宏，王俊灵，严霞，等．赞皇县胃癌筛查方法研究简介[J]．中国肿瘤杂志，2002，11(7)：384-385．
[8]肖志坚，蒋孟军，肖华龙，等．胃癌患者全胃切除后血清PGI、PGII含量变化与胃癌复的关系[J]．癌症，2000，1(9)：66-68．
[9]林惠忠，陈磊，李小川，等．胃蛋白酶原及其亚群与CA72-4联合检测对早期胃癌诊断及预后判断的意义[J]．中华外科杂志，2004，42(24)：1505-1508．
[10]Fema ndez R，Vizoso F，Rodrfguez JC，et a1．Expression and prognostie significance of pepsinogen C in gastric carcinoma[J]．Annals Surg Oneol，2000，7(7)：508-514．
                                                                                                            编辑：范伟伟