胃蛋白酶原PGI，II

岳光

       胃蛋白酶原（PG）是胃液中胃蛋白酶的非活性前体，在免疫原性上分为PGI 和PGII。近年来，血清PG作为萎缩性胃炎的诊断指标已成为新的研究与应用热点。1994年，国际癌症研究机构公布，幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori, H pylori)为人类第一类致癌因子。Hpylori 感染是造成萎缩性胃炎的主要病因之一，而萎缩性胃炎已被普遍认为是胃癌的癌前病变(1)。在由Hpylori 感染---萎缩性胃炎---胃癌的发展连锁中，均伴随着胃蛋白酶原(PG)的变化，联合测定血清胃蛋白酶原PGI和PGI/II比值是判定正常胃底黏膜或慢性萎缩性胃炎和肠化生乃至胃癌的合适，可靠的无创性试验，有胃黏膜“血清学活检”的作用。研究表明，Hpylori 感染不伴有萎缩性胃炎患者胃癌发病风险高出正常胃粘膜者4倍，而伴有萎缩性胃炎患者则高出15倍(2)。对于具有严重的全萎缩性胃炎（panatropy）（同时具有胃体（corpus）和胃窦（antrum）性胃炎，或严重的弥散性萎缩性（multifocal atrophic）胃炎）患者，无论是否存在进行性幽门螺旋杆菌感染，其胃癌发病风险是正常人的90倍(3)。血清PG作为萎缩性胃炎的诊断指标，其敏感性和特异性均很高。
1. 血清PGI 和PGII
       血清PGI 和PGII在细胞来源及组织内分布各不相同：PGI 来源于胃底腺的主细胞和颈粘液细胞，PGII则来源于全胃腺（胃贲门腺，胃底腺，胃窦幽门腺）和远端十二指肠Brunner氏腺，胃粘膜合成的PGII约为总量的25%。胃几乎是PG的唯一来源，并且在分泌阶段的分泌量会发生变化，PGI和PGII反映了胃黏膜不同部位的分泌功能，合成后的PG大部分进入胃腔，在酸性胃液作用下活化成胃蛋白酶，只有少量（约1%）PG透过胃粘膜毛细血管进入血循环，血清PG浓度反映其分泌水平(4)。胃蛋白酶原遇到胃酸（由胃壁细胞所释放）中盐酸被激活，变成小分子的胃蛋白酶。当胃对食物进行消化时，在被称为胃泌素的一种激素和迷走神经作用下，启动胃蛋白酶原和盐酸从胃壁中释放。这种在没有食物消化时保持酶原形式的机制，避免了过量的胃蛋白酶对胃壁自身进行消化，是一种保护机制。胃蛋白酶在酸性环境中具有较高活性，pH=2活性最高，pH>6.5失去活性，然而胃蛋白酶直到pH达到8时才会完全变性或不可逆失活(5)。在咽喉部平均pH值为6.8，胃蛋白酶将失效，但由于胃酸倒流胃蛋白酶可以重新被激活，导致局部组织受损。早在20世纪初，从生物学和医疗的角度出发，胃蛋白酶原和胃蛋白酶就被作为适合的分子标记物来对胃细胞发展和胃部疾病进行研究。
2. 血清PG检测与萎缩性胃炎和胃癌
       胃癌是常见的恶性肿瘤之一，在包括中国，日本和韩国在内的亚洲国家中，其病死率居恶性肿瘤第二位。早期胃癌多无症状或仅有轻微症状。当临床症状明显时，病变已属晚期，是导致胃癌死亡率高的主要原因。利用血清胃蛋白酶原的测定进行胃癌早期诊断的普查以及胃癌的预防干预计划已在日本，芬兰，挪威等国家实行。日本在“老年保健法”的指导下开展了“日本胃癌检测计划”，利用PGI、PGII在大面积的人群中普查使胃癌的早诊率提高到了90％(6)。80%以上的胃癌伴有萎缩性胃炎，而萎缩性胃炎可导致胃黏膜主细胞减少，血清PGI浓度下降而PGII保持不变。因此，低浓度的PGI或低的PGI/II比，或两者，都是作为萎缩性胃炎-癌前胃粘膜损伤很好的指标。例如，在日本，PGI浓度小于70 mg/l 和PGI/PGII 的比值小于3是通常采用的诊断萎缩性胃炎的异常诊断界值。而PGI/PGII大于3对于诊断正常胃底腺黏膜的灵敏度为93%，特异性为88%(7)。还有报道认为，致癌因子使胚细胞中PG基因受损突变，从而失去了分泌PGI的能力，基因突变胚细胞又更新黏膜腺细胞，使PGI分泌持续性降低，而PGII主要在成熟的腺细胞产生，与癌细胞的分化关系不大，故PGII变化不明显(8)。胃癌患者血清PGII含量变化无统计学意义，这也可能与分泌PGII细胞分布较广有关。血清PGI及PGI/PGII明显下降对监测早期胃癌具有重要的临床意义(4)。
       我国的多项关于胃癌患者全胃切除手术后PGI、PGII含量的变化与胃癌复发关系的研究表明，全胃切除病人血清PGI、PGII含量降至很低水平。全胃切除手术后胃癌复发患者血清PGI、PGII水平明显高于未复发患者。研究指出动态观察全胃切除术后PGI、PGII的变化可作为判断胃癌手术后有无复发的有价值的临床指标(9)。
3. 血清PG检测与幽门螺杆菌感染
       Hpylori 感染与多种胃良、恶性疾病的发生发展密切相关。根除Hpylori 治疗能明显改善急性和慢性胃炎，降低消化性溃疡的复发，使低度恶性病变得到治愈，并有可能终止胃癌发生。但由于Hpylori 感染存在复发或再感染的问题，因而除菌疗效的判定十分必要。研究证明血清PG水平与Hpylori 感染相关，Hpylori 感染后可刺激主细胞，通过增加主细胞内Ca2+流，cAMP和磷酸肌醇浓度而刺激PG的合成和分泌，主要是PGII(10)。PGII的升高可以作为进行性Hpylori 感染的辅助诊断指标和Hpylori 感染活性的间接指标。成功根除Hpylori 可改善炎细胞浸润，使胃黏膜的慢性炎症的到明显改善，恢复胃分泌功能，进而影响血清PG水平。孙丽萍等在他们的研究中指出，血清PG含量可作为早期除菌的疗效判定指标；与血清PGI或PGII相比，除菌治疗前后PGI/PGII比值的变化更有意义(11)。
       尽管Hpylori 感染与胃癌的发生有着密切的关系，但目前没有数据表明，胃癌的筛查应仅限于Hpylori 感染阳性患者。在萎缩性胃炎或胃癌患者中可能不再能检测到Hpylori。研究显示，60岁以上胃蛋白酶原减少、幽门螺旋杆菌抗体阴性的男性每年的胃癌发病率最高(1.8%)(12)。血清PG与H pylori抗体联合检测作为胃癌筛查的初筛方法(ABC法),　已使早期胃癌诊断率高达78％(13)。
       血清PG水平可作为胃酸分泌的检测指标。一项Hpylori 阴性或阳性日本受试者的研究显示，当把PG水平作为检测胃酸分泌的一个简单的指标时，需要考虑患者是否感染Hpylori。研究表明，在Hpylori 阳性受试者中，PGI水平和PGI/PGII比值与胃酸分泌量显著相关，其中后者与胃酸分泌量的相关性更强。在Hpylori 阴性受试者中，PGI的水平与胃酸分泌量显著相关，但PGI/PGII比值与胃酸分泌量无相关(14)。
4. 血清PG检测与其他胃部疾病
       近年来，国内外对胃蛋白酶原与不同胃病的关系进行了许多研究，其中由北京友谊医院于中麟教授牵头，以PG检测为初筛，再进行胃镜活检对胃癌进行普查的研究表明，糜烂性胃炎组、十二指肠溃疡组和胃溃疡组血清PGI、PGII含量及PGI/PGII比值均较正常对照组显著增高，P<0.05；萎缩性胃炎组和胃癌组血清PGI、PGII含量及PGI/PGII比值均较正常对照组显著降低，P<0.05。PG是一个胃黏膜状态的指标，对胃黏膜的损伤较敏感，一般来说，当PGI高于正常值时，患有消化性溃疡的可能性较高；而PGI和PGI/PGII比值低于正常值时，对慢性萎缩性胃炎特异性较高。随着胃病的发展，血清中PGI先升高再降低、PGII升高后维持较高水平，这样PGI、PGII、PGI/PGII比值的异常会提示不同的胃病，所以PG是浅表性胃炎、糜烂性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、萎缩性胃炎、胃癌等胃部疾病的初筛选指标和治疗的监控指标(图 1)(15)。

图1：胃蛋白酶原与胃病的关系 随着胃病的发展，血清中PGI 先升
高再降低、PGII升高后维持较高水平（如图），这样PGI、PGII、
PGI/PGII比值的异常会提示不同的胃病，所以PG是浅表性胃炎、糜
烂性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、萎缩性胃炎、胃癌等胃部疾病
的初筛选指标和治疗的监控指标。（www.szsydyCompany.7ta.cn）

5. 常用血清PG检测方法
       目前在临床上使用的PGI 、II 检测方法主要有：放射免疫分析（RIA）、酶免疫分析（EIA）、和化学发光免疫分析（CLIA）等。RIA灵敏度高，但由于有放射性物质，已经逐渐被EIA和CLIA替代。EIA 成本较低廉、基本能满足临床定量检测的需求，但灵敏度相对较低，检测范围较窄，操作比较繁琐，易受各种因素干扰。CLIA灵敏度高，重复性好。但目前化学发光试剂基本上由国外厂商控制，产品价格较高，造成医疗负担重。上海透景生命科技公司研制的PGI、II 流式荧光法检测试剂以多功能流式点阵仪为平台，以双抗夹心模式为基础，将藻红蛋白作为荧光发光物，联合测定PGI、PGII 两种分析物浓度，其其灵敏度、线性范围、特异性、重复性。一管检测同时检测两个指标，血清量少、操作简便、不需要洗涤，抗干扰能力强、定量准确，适合临床推广。
       无创性，胃黏膜“血清学活检”－血清PG检测，对于萎缩性胃炎的诊断，以及胃癌术后复发与转移的检测、良恶性溃疡的鉴别、胃酸分泌的判别都有重要的意义。　

参考文献
1. Valle J, Kekki M, Sipponen P, Ihamaki T, Siurala M. Long-term course and consequences of Helicobacter pylori gastritis. Results of a 32-year followup study. Scandinavian journal of gastroenterology. 1996 Jun;31(6):546-50. PubMed PMID: 8789892.
2. Wong BC LS, Wong WM, Chen JS, Zheng TT, Feng RE, China Gastric Cancer Study Group. Helicobacter pylori eradication to prevent gastric cancer in a high-risk region of China: a randomized controlled trial. JAMA.2004;291:187-94.
3. Sipponen P, Kekki M, Haapakoski J, Ihamaki T, Siurala M. Gastric cancer risk in chronic atrophic gastritis: statistical calculations of cross-sectional data. International journal of cancer Journal international du cancer. 1985 Feb 15;35(2):173-7. PubMed PMID: 3871738.
4. 杨胜茹. 胃蛋白酶原的研究现状及应用. 检测医学. 2009;15（4）：605-606.
5. Johnston N, Dettmar PW, Bishwokarma B, Lively MO, Koufman JA. Activity/stability of human pepsin: implications for reflux attributed laryngeal disease. The Laryngoscope. 2007 Jun;117(6):1036-9. PubMed PMID: 17417109.
6. Miki K, Fujishiro M, Kodashima S, Yahagi N. Long-term results of gastric cancer screening using the serum pepsinogen test method among an asymptomatic middle-aged Japanese population. Digestive endoscopy :official journal of the Japan Gastroenterological Endoscopy Society. 2009 Apr;21(2):78-81. PubMed PMID: 19691778.
7. Miki K. Gastric cancer screening using the serum pepsinogen test method.Gastric cancer : official journal of the International Gastric Cancer Association and the Japanese Gastric Cancer Association. 2006;9(4):245-53.PubMed PMID: 17235625.
8. Plebani M. Pepsinogens in health and disease. Critical reviews in clinical laboratory sciences. 1993;30(3):273-328. PubMed PMID: 8260073.
9. 肖志坚，蒋孟军，肖华龙，吕国强，程兆明，王博诚. 胃癌患者全胃切除后血清PGⅠ、PGⅡ含量变化与胃癌复发的关系. 癌症（临床研究）. 2000;1（19）.
10. Lorente S, Doiz O, Trinidad Serrano M, Castillo J, Lanas A. Helicobacter pylori stimulates pepsinogen secretion from isolated human peptic cells. Gut. 2002 Jan;50(1):13-8. PubMed PMID: 11772960. Pubmed Central PMCID:1773080.
11. 孙丽萍，宫月华，袁媛. 血清胃蛋白酶原含量作为幽门螺杆菌除菌疗效判定指标的研究. World Chin J Digestol. 2004;12(8):1827-1830.
12. Leung WK, Wu MS, Kakugawa Y, Kim JJ, Yeoh KG, Goh KL, et al. Screening for gastric cancer in Asia: current evidence and practice. The lancet oncology. 2008 Mar;9(3):279-87. PubMed PMID: 18308253.
13. 王婕敏，林三仁. 胃癌研究及治疗新进展. 胃肠病学和肝病学杂志.2012;21（1）.
14. Iijima K SH, Koike T, 陈瑜 血清胃蛋白酶原浓度可作为胃酸分泌的检测指标:一项幽门螺杆菌阴性或阳性日本受试者的研究. 世界核心医学期刊文摘(胃肠病学分册). 2006;4.
15. 陈美珍, 岑国祯 血清胃蛋白酶原含量测定在胃疾病中的应用价值. 当代医学. 2012;11.
                                                                                                        上海透景生命科技有限公司 供稿

                                                                                              摘自定向点金《临床实验室》杂志2013年第四期
                                                                                                                   编辑：范伟伟