人类疾病中的铁超负荷（1）

Q伯爵

Iron Overload in Human Disease 罗伯特·E·弗莱明等 美国密苏里州圣路易斯大学医学院儿科学系与爱德华·A·多伊西生物化学和分子生物学系等

铁超负荷病症通常为隐匿性，可在临床症状发生前导致进行性和有时（导致）不可逆性终末器官损伤。然而，（如果）高度怀疑（该病症），则可减轻或防止铁毒性的后果。一些铁超负荷病症相当常见（例如HFE相关的遗传性血色素沉积症和β-地中海贫血），而其他（病症）极为罕见。对这些病症病理生理学的了解有助于指导检查以及辨别值得考虑较少见诊断的情景。由于很多参与铁代谢的分子仅在过去数年才被鉴定，因此我们首先对铁代谢的当前了解进行综述1，然后讨论特殊的铁超负荷疾病。
铁代谢
决定机体铁含量和分布的4种主要细胞类型为十二指肠肠细胞（影响饮食铁吸收）、红细胞前体（影响铁利用）、网状内皮巨噬细胞（影响铁贮存和循环）和肝细胞（影响铁贮存和内分泌调节）。上述细胞类型中的每一种均在稳态铁循环中发挥重要作用（图1）
肠细胞
每日只需1~3 mg吸收的铁以补偿脱落细胞所致的丢失即可维持稳态平衡。由于不存在铁排泄的生理调节方式，因此饮食铁吸收受到高度调节。饮食铁主要由十二指肠肠细胞吸收。铁在顶膜被还原后，通过二价金属转运体1（DMT1）被摄入细胞。血红素铁的吸收机制尚未被完全鉴定。从任一种来源吸收的铁大部分以铁蛋白的形式贮存，并且在衰老肠细胞脱落时丢失。铁从肠细输出至血浆通过底外侧转运体膜铁转运蛋白（ferroportin）而发生。
每个步骤（还原、吸收、贮存和转运）的调节均由反映肠细胞氧张力、细胞内铁水平和全身铁需求的信号介导2。肠细胞（氧）张力通过对转录因子缺氧诱导因子2α（HIF-2α）的影响，以及DMT1和膜铁转运蛋白的转录后续变化来调节铁吸收3,4。肠细胞铁含量则通过对1和2型铁调节蛋白（IRP）的影响，以及它们对编码DMT1、膜铁转运蛋白、铁蛋白和HIF-2α的信使RNA（mRNA）的后续影响来调节铁吸收5。IRP可与影响mRNA翻译（与膜铁转运蛋白、铁蛋白和HIF-2α有关）或稳定性（与DMT1有关）的序列 [铁应答原件（IRE）]结合6,7。肠细胞还可表达DMT1和膜铁转运蛋白的替代性mRNA，这些mRNA缺乏IRE，并且在转录上受调节8。铁吸收的全身调节由激素铁调素（hepcidin）介导。铁调素可与铁输出蛋白膜铁转运蛋白结合并诱导其降解，从而减少铁从肠细胞至循环的转运9,10。
循环中的铁
从肠细胞（和巨噬细胞，见下文）释放的铁可与血浆铁转运蛋白运铁蛋白的自由位点结合。由于运铁蛋白结合力通常超过血浆铁浓度（正常运铁蛋白饱和度大约为30%），因此运铁蛋白结合铁是大部分细胞（网状内皮巨噬细胞为值得注意的例外，如下文讨论）可用的唯一生理来源。细胞通过改变表面运铁蛋白受体1（TfR1）的表达，调节运铁蛋白结合铁的摄入。在运铁蛋白变得高度饱和的情况下，释放进入循环的额外铁与低分子量化合物（例如柠檬酸盐）结合11。这种非运铁蛋白结合铁（NTBI）易于被某些细胞类型（包括肝细胞和心肌细胞）吸收。以NTBI（形式）过量摄取的铁可导致氧化剂介导的细胞损伤。一小部分循环中的NIBI为具有氧化还原活性和特定的不稳定血浆铁12。尽管有检测血清NTBI和不稳定血浆铁的方法，但当前标准化和临床相关性不足，限制了它们的常规临床使用。
红细胞前体
红细胞前体是铁利用的主要场所。这些细胞表达高水平的TfR1，后者可介导铁结合运铁蛋白（铁-运铁蛋白）进入再循环内体。内体酸化时，铁被释放，然后通过DMT1输出。IRE-IRP系统通过调节TfR1的mRNA稳定性和红细胞特异性5-氨基乙酰丙酸合酶（血红素合成过程中的第一个酶）的mRNA翻译，在红细胞前体中发挥重要作用13。后一种调节确保了原卟啉Ⅸ（有毒）的水平与细胞铁可用性一致。血红素的产生需要运铁蛋白结合铁，而NTBI无法被利用。红细胞生成活性是铁调素表达的一个重要调节因子（见下文）。