N末端B型利钠肽原在心力衰竭中的临床应用

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作者：王运红 张健
单位：中国医学科学院　北京协和医学院　阜外心血管病医院心力衰竭中心

无论在发达国家还是在发展中国家，心力衰竭(心衰)的患病率和病死率均逐年升高。心衰的诊断及临床评估主要根据患者的临床症状、体征及辅助检查，其中生物标志物的地位逐渐受到重视，目前认为利钠肽家族中的B型利钠肽(BNP)和N末端B型利钠肽原(NT–proBNP)是心衰生物标志物中的"金标准"，其在心衰的诊断、预后评估、病情监测、指导治疗方面均有一定价值。

容量或压力负荷引起心肌室壁张力升高时，心脏脉冲式产生包含108个氨基酸的前体pro–BNP，其进一步以1∶1比例在体内转化为具有生物活性的含32个氨基酸的C末端BNP和无生物活性的含76个氨基酸的NT–proBNP，这3种形式的利钠肽均可在循环血中检出。

BNP在循环血中的生物半衰期仅约为22 min，而NT–proBNP则长达120 min，左心室功能不全患者的NT–proBNP血浆水平约是BNP的2～10倍，心衰时NT–proBNP变化幅度更大。在清除方面，BNP主要通过受体清除，而NT–proBNP主要经肾脏排泄，故NT–proBNP受肾功能影响更大。尽管两者存在不同的生物学特性，但目前并没有研究证实BNP和NT–proBNP孰优孰劣。本文重点阐述NT–proBNP在心衰中的临床应用，主要归为4个方面，即心衰的诊断和鉴别诊断、预后评估、指导治疗以及高危人群的筛查。

一、心衰的诊断和鉴别诊断

1．急诊室就诊患者：

NT–proBNP可对因呼吸困难到急诊室就诊的患者进行鉴别诊断和辅助心衰诊断，可提高急性心衰的诊断效率。PRIDE研究显示，血NT–proBNP水平结合临床判断可显著提高诊断的准确性，减少不必要的检查，降低患者再住院率和医疗开支[1]。不过对这类患者血NT–proBNP水平排除心衰的价值相对较高，因为其检测敏感度高而特异度低。

血NT–proBNP水平受年龄、肾功能、体质指数(BMI)等因素影响，确定诊断截点值时应考虑这些因素。对于急性心衰的排除诊断截点值，2014年欧洲心脏病学会(ESC)心衰指南建议采用血NT–proBNP水平<300 ng/L，不受年龄影响[2]。但建议根据年龄分层确定急性心衰的诊断截点值，较公认的标准来自ICON等临床研究，即年龄<50岁时血NT–proBNP水平诊断截点值为450 ng/L，50～75岁时为900 ng/L，>75岁时为1 800 ng/L[2]。血NT–proBNP水平>300 ng/L而低于诊断截点值时，定义为灰区值，检测值落入该范围内时有心衰可能，尤其是舒张性心衰，但需要考虑其他诊断，比如其他结构性心脏病、心房颤动、肺栓塞、肺动脉高压、败血症、急性呼吸窘迫综合征、卒中等。

如何根据肾功能不全程度[即肾小球滤过率估计值(eGFR)]选择诊断截点值尚未达成共识。有研究认为当eGFR>30 ml·min–1·1.73 m–2时，血NT–proBNP水平主要取决于心脏产生的NT–proBNP量，而非经肾脏排泄量[3]，故仅当患有较严重肾病时，需考虑肾功能的影响，一般情况下根据年龄确定诊断截点值后无需再根据肾功能进一步调整[4]。

2．基层医院就诊患者：

对于到基层医院就诊的可疑心衰患者，无论采取怎样的截点值，血NT–proBNP水平排除心衰诊断的价值均更高[5]。这类患者中舒张性心衰占一定比例，血NT–proBNP水平的敏感度也相应降低。有研究发现对舒张性心衰而言，降低血NT–proBNP水平的诊断截点值可以获得较高的敏感度[6]，但具体截点值尚未确定。

二、心衰的预后评估

1．急性心衰：

既往研究探讨了急性心衰时在不同时间点检测血NT–proBNP水平对预后的预测价值，包括入院时血NT–proBNP水平、住院期间连续监测血NT–proBNP水平变化及出院时血NT–proBNP水平[7]。总体而言，入院时血NT–proBNP水平越高则短期和长期的不良临床事件发生风险越高，包括全因或心血管疾病死亡、全因或心血管疾病住院。且血NT–proBNP水平动态变化及出院前(治疗后)NT–proBNP水平在预后评估方面可能较入院血NT–proBNP水平价值更高[8]，并已经纳入心衰住院患者死亡事件和因心衰再住院事件的危险评分体系[9]。2014年加拿大心血管病学会(CCS)心衰治疗指南强烈建议心衰患者出院前检测血NT–proBNP水平，可预测再住院率和病死率[10]。但临床医师应注意不能仅根据NT–proBNP单项指标的升高(或不降)而推迟患者出院，还应结合患者的实际临床情况进行综合评估。

血NT–proBNP水平对急性心衰患者临床终点事件的预测能力也不同。在全因死亡和心血管病死亡预测方面，各研究均显示血NT–proBNP水平是独立的预测因素，与选择的截点值及预测模型无关，但对心衰住院和复合终点事件的预测价值方面，荟萃分析中各研究的结论不一[7]。

关于血NT–proBNP水平监测的间隔时间目前尚无共识。如何确定入院/出院时检测的血NT–proBNP水平截点值以进行预后评估，入院后连续监测的血NT–proBNP水平变化达到怎样的幅度具有预后价值，也需要进一步研究。

2．慢性心衰：

目前认为血NT–proBNP水平是评估慢性心衰患者预后的"金标准"，可提供的预后信息包括心衰进展、心室重构、心衰住院、心脏移植、死亡等。研究显示血NT–proBNP水平升高与慢性心衰患者的全因死亡和心血管病死亡增加呈正相关，是独立预测因素，出院时或治疗后的检测水平对预后的评估更有价值[11]。血NT–proBNP水平对全因或心血管病住院也有独立的预测作用，一项荟萃分析显示血NT–proBNP水平降低预示慢性收缩性心衰患者因心衰恶化再住院的风险降低[12]。

尽管单次血NT–proBNP水平检测即可预测不良临床事件，但连续监测价值更大，较基线值可提供更多信息[13]。患者检测值长期稳定提示心衰进展风险低，检测值升高则预示心衰恶化，需要更密切的临床监测和随访。血NT–proBNP水平>1 000 ng/L是不良临床事件发生风险增加的阈值。

关于血NT–proBNP水平的监测间隔时间，一项研究显示门诊慢性心衰患者基线血NT–proBNP水平检测后的第4个月时复查可预测死亡率和患病率[14]。也有研究认为在治疗方案调整后2周监测血NT–proBNP水平的变化具有最佳预后判断价值[15]。

三、指导治疗

根据血NT–proBNP水平指导药物治疗可减少不良临床事件，数项临床研究提供了循证医学证据，如TIME–CHF研究、BATTLESCARRED研究和PROTECT研究。TIME–CHF研究入选慢性稳定性收缩性心衰患者，研究显示血NT–proBNP水平指导治疗组心衰住院率降低，尽管血NT–proBNP水平指导治疗并没有改善整体人群18个月无住院生存率和生活质量，但在60～75岁亚组分析中却显示有统计学意义[16]，而且随访5年后血NT–proBNP水平指导治疗组的无住院生存率和无心衰住院生存率仍较对照组高，停止NT–proBNP指导后这种效应仍存在[17]，该获益源于NT–proBNP指导治疗组进行了强化药物治疗。BATTLESCARRED研究也显示，在年龄≤75岁的慢性症状性心衰患者中，NT–proBNP指导下的治疗组与常规临床指导的标准药物治疗组相比，3年病死率较低[18]。PROTECT研究与前2项研究不同，选取的血NT–proBNP水平治疗目标值更严格(≤1 000 ng/L)，发现无论高龄组还是低龄组，均有显著临床获益，心血管病事件(包括心衰恶化、心原性死亡等)发生率降低，生活质量和心脏重构改善[19]。关于NT–proBNP指导治疗时采用的目标值，得出阳性结果的研究基本采用血NT–proBNP水平≤1 000 ng/L，这也是上述3项研究结果不一致的原因。

2014年CCS指南建议仅在年龄<75岁的慢性收缩性心衰患者中检测血NT–proBNP水平用于指导心衰治疗[10]。尚未证实采用血NT–proBNP水平指导舒张性心衰治疗具有临床获益，目前还有一些在研项目，如GUIDE–IT研究可能提供更多证据。

四、心衰高危人群的筛查和干预

2014年CCS指南提出有心衰危险因素的人群血NT–proBNP水平>300 ng/L时，随访应更频繁[10]。NICE指南建议对于可疑心衰伴血NT–proBNP水平≥400 ng/L的患者应进行心脏二维超声多普勒检查，并进行心脏专科评估。

最近的PONTIAC研究将血NT–proBNP水平检测纳入预防心衰发生的干预体系，入选300例患有2型糖尿病、血NT–proBNP水平升高(> 125 ng/L)但无心脏疾病的心衰高危人群，随机分为糖尿病标准治疗组和强化治疗组(即在标准治疗的基础上加用肾素血管紧张素系统阻滞剂和β受体阻滞剂)。结果显示强化治疗组患者2年的心血管病住院率和病死率显著低于标准治疗组，全因住院率、未预计的心血管病住院率或病死率也较低，提示根据NT–proBNP水平对心衰高危患者进行早期干预可防止心衰发生[20]。

目前关于NT–proBNP在心衰中应用的研究较为广泛，涵盖心衰的诊断和鉴别诊断、预后评估、指导临床治疗及心衰高危人群的早期筛查和干预，但仍有一系列问题尚需解决，如截点值的确定、监测的具体实施措施，以及在舒张性心衰方面的应用价值等。

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