血清25(OH)D水平对评估儿童维生素D营养状况的意义和界值

老七

作者：张会丰，韩笑，武姗姗
单位：河北医科大学第二医院儿科

维生素D除对骨健康作用外，还与心脑血管疾病、糖尿病、代谢综合征、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、多发性硬化症、抑郁症等慢性疾病以及结核、哮喘、婴幼儿感染甚至HIV感染等相关[1,2]。机体的众多器官和组织中存在25(OH)D–1α–羟化酶与维生素D受体，具有把血循环中25(OH)D在这些组织转化为1，25(OH)2D的能力，通过自分泌和(或)旁分泌方式，激活维生素D受体，改变靶基因转录而发挥相应生物学效应(诸如促进细胞分化、抑制肿瘤细胞增殖，抗炎、抗血管生成、免疫调节以及调控其他激素系统等)。无论是膳食摄取的维生素D，还是经紫外线照射转化生成的维生素D(阳光维生素D)都首先在肝细胞线粒体内进行第一次羟化，生成25(OH)D；在肾脏第二次羟化，生成1，25(OH)2D。1，25(OH)2D是活性形式，当维生素D缺乏严重时，1，25(OH)2D代偿性升高，因此1，25(OH)2D水平不能准确评价机体维生素D营养状况。25(OH)D作为维生素D代谢中间产物，半衰期长达数周，不受甲状旁腺素、血钙、血磷等影响，体现了膳食摄入的维生素D和阳光维生素D的总量，因而血清25(OH)D被作为反映机体维生素D营养状况的金指标[3]。

然而，在如何界定机体最佳维生素D营养状态以及"维生素D缺乏(vitamin D deficiency)"的血清25(OH)D水平方面尚存争议，更有学者提出了新术语"维生素D不足"。为此，有必要通过梳理反映机体维生素D营养状况的各类血清25(OH)D界值的由来过程，厘清概念并提出当下我国儿童维生素D营养状况的血清25(OH)D判断界值的建议。

一、"维生素D缺乏(佝偻病)"的判断界值

根据中国、美国和挪威的维生素D缺乏性佝偻病防治实践，1997年美国国立科学院医学研究所颁布指南指出，每天至少摄入200 IU维生素D能预防维生素D缺乏所致的症状和体征并维持血清25(OH)D浓度在27.5 nmol/L以上[4]；同年美国膳食营养参考摄入量(DRI)委员会把27.5 nmol/L的血清25(OH)D作为儿童"维生素D缺乏"的界值。也有国家把血清25(OH)D 25.0 nmol/L作为"维生素D缺乏"的诊断界值。后来有学者报道，当血清25(OH)D<37.5 nmol/L并非<27.5 nmol/L时，甲状旁腺激素(PTH)即升高，骨吸收增强，损害骨健康[5]。于是2008年美国儿科内分泌学会以血清25(OH)D水平37.5 nmol/L作为维生素D缺乏的界值[6]。从1997年血清25(OH)D 27.5 nmol/L到2008年的37.5 nmol/L，虽然都是称作"维生素D缺乏"，但1997年是以佝偻病的症状和体征作为判断维生素D缺乏的依据，而2008年是以骨代谢标志物作为判断维生素D缺乏的依据，是从临床诊断到血生化诊断的提高。因此可以认为血清25(OH)D 27.5 nmol/L是诊断"维生素D缺乏性佝偻病(vitamin D deficiency rickets)"的诊断界值(临床水平)，37.5 nmol/L是"维生素D缺乏"的诊断界值(生化水平)。

二、"维生素D缺乏或不足"的判断界值

有研究显示当25(OH)D水平低于50.0 nmol/L时，PTH虽然处于生理水平的正常范围但呈现升高趋势，可引起尿磷酸盐增多，导致正常血磷低限或低血磷。此时尽管没有发生佝偻病(儿童)或骨软化症(成人)症状或体征，但也已对骨健康形成危害。于是以血清25(OH)D<50.0 nmol/L定义"维生素D不足(vitamin D insufficiency)"[7]。

近年来，出于对维生素D广泛生物学作用的认知，有学者对50.0 nmol/L作为维生素D不足的诊断界值提出异议，认为只有维持75.0 nmol/L或更高水平的血清25(OH)D水平，才可能保证人体维生素D营养处于理想状态，于是提出把血清25(OH)D<75.0 nmol/L作为"维生素D缺乏"的界定[8]。这是基于25(OH)D水平与PTH水平成负相关的关系得出的。伴随血循环25(OH)D水平逐渐升高，肠道钙吸收总量增加，PTH逐渐降低，当血清25(OH)D浓度≥75.0 nmol/L后，肠道钙吸收不再显著增加，此时血循环PTH水平处于较低水平，进入一个平台期。从维持钙磷代谢和骨健康的角度看，此时钙吸收达到最大、PTH处于最低水平，机体维生素D状态被视为适宜维生素D营养状态。所以选择血清25(OH)D的水平75.0 nmol/L作为机体维生素D的最佳营养状况的界值，而把25(OH)D水平50.0 nmol/L和75.0 nmol/L分别作为"维生素D不足"和"维生素D缺乏"的界值。2011年6月美国内分泌学会发布了"评估、预防及治疗维生素D缺乏指南2011"，该指南推荐以50.0 nmol/L的血清25(OH)D作为评估机体"维生素D缺乏"的界值[9]。

基于骨健康的新概念，结合25(OH)D和PTH的关系，理论上可以界定机体适宜的血清25(OH)D水平。然而从所发表文献看，PTH进入平台期的血清25(OH)D浓度范围差异很大，这也是血清25(OH)D作为诊断界值莫衷一是的原因。当前，将血清25(OH)D 50.0 nmol/L作为"维生素D缺乏"界值，<50.0 nmol/L为"维生素D缺乏"；将75.0 nmol/L为"维生素D不足"界值，50.0～<75.0 nmol/L为"维生素D不足"，已为国际社会广泛接受。

血清25(OH)D界值是针对人群的维生素D营养状况评价标准，而不是针对个体的疾病状态诊断标准。远古人类祖先可能不存在维生素D的营养问题。阳光维生素D是人体维生素D的主要来源，只要充分的阳光照射就能获得机体需要的维生素D。人类生活方式的改变和环境的变化是造成维生素D问题的主要原因。从25.0 nm/L或27.5 nmol/L到37.5 nmol/L，再到50.0 nmol/L乃至75.0 nmol/L，"维生素D缺乏"或"维生素D不足"的血清25(OH)D界值的变化过程是对维生素D认识的演变过程。

三、"维生素D过量或中毒"判断界值

维生素D广泛的生物学作用越来越被关注，势必导致维生素D摄入量增加，因此尤需注意维生素D安全性问题。维生素D作为脂溶性物质，摄入剂量过大、应用时间过长是造成过量或中毒的前提。每日数万单位维生素D、数月可能才会导致维生素D中毒[10]。从伦理上，不可能采取试验研究直接观察大剂量维生素D对人体的毒性。维生素D中毒病例都来自维生素D应用意外。从这些维生素D中毒病例看，当血清25(OH)D浓度在375.0～500.0 nmol/L及以上时才会有高钙血症[10]。于是把个体血清25(OH)D浓度375.0 nmol/L作为"维生素D中毒"界值。国外学者基于所报道的维生素D中毒病例的血清25(OH)D范围710.0～1 587.0 nmol/L，认为当血清25(OH)D浓度在750.0 nmol/L以上才会导致中毒[10]。此750.0 nmol/L的阈值不是维生素D中毒阈值，而是产生维生素D中毒症状的血清25(OH)D阈值[10]。

Heaney等[11]让老年群体每天口服250 μg(1万单位)维生素D3，血清25(OH)D浓度达到220.0 nmol/L，而血清钙没有变化，因此血清25(OH)D水平220.0 nmol/L，每日摄入250 μg(1万单位)维生素D3为健康成人的"无可见有害作用水平(no observed adverse effect level，NOAEL)"。通过阳光照射使皮肤呈现为"全身性红斑状态"时，皮肤产生最大量维生素D，相当于口服250 μg(1万单位)维生素D[12]。海滩救生员血清25(OH)D水平可能达到250.0 nmol/L，而没有出现中毒迹象。维生素D添加剂导致25(OH)D达到250.0 nmol/L，也未发现有害的不良反应。因此血清25(OH)D的安全上限定为250.0 nmol/L[10]。从此安全上限值到血清25(OH)D 375.0 nmol/L为维生素D中毒界值，即250.0～375.0 nmol/L，作为维生素D过量的诊断阈值。虽然设置250.0 nmol/L为维生素D过量界值，但75.0～125.0 nmol/L的血清25(OH)D水平可能为机体较为理想状态，并不提倡血清25(OH)D越高越好。因此，在应用国际上所采用的血清25(OH)D水平250.0 nmol/L和375.0 nmol/L作为"维生素D过量或中毒"判断界值的过程中须审慎。

至此，根据血清25(OH)D水平形成机体维生素D营养状况诊断界值："维生素D缺乏性佝偻病"的界值27.5 nmol/L，"维生素D缺乏"的界值50 nmol/L，"维生素D不足"的界值75.0 nmol/L，"维生素D充足"的界值250.0 nmol/L，"维生素D过量和中毒"的界值375.0 nmol/L。以此机体维生素D营养状况分为六个级别：(1)维生素D缺乏性佝偻病：<27.5 nmol/L(也有国家使用25.0 nmol/L)；(2)维生素D缺乏：27.5～<50.0 nmol/L；(3)维生素D不足：50.0～<75.0 nmol/L；(4)维生素D充足：75.0～<250.0 nmol/L；(5)维生素D过量：250.0～<375.0 nmol/L；(6)维生素D中毒：≥375.0 nmol/L。有文献把25.0 nmol/L作为"维生素D缺乏性佝偻病"界值。也有文献把37.5 nmol/L作为"维生素D缺乏"界值。

四、我国儿童维生素D营养状况的血清25(OH)D判断界值

我国儿童推荐的血清25(OH)D正常参考值范围是27.5～125.0 nmol/L[13]或27.5～150.0 nmol/L[14]。这与国际界值有较大差距。上述机体维生素D营养状况的血清25(OH)D分级界值大都是基于白种人的成年人资料，而来源于儿童的资料较少。人种、皮肤颜色、生活方式等方面的差异会使中国儿童的维生素D营养状况评价与白种人或黑种人迥异，因此，不能照抄照搬欧美国家界值标准直接作为我国的参照标准。

从疾病角度，缺乏维生素D达到较为严重程度时，机体发生佝偻病(儿童)或软骨病(成人)。从健康角度，缺乏维生素D没有达到较为严重程度之前，即没有发生佝偻病(儿童)或软骨病(成人)，机体可能不处于理想健康状态，罹患某些疾病(癌症、心脑血管疾病、糖尿病、自身免疫性疾病等)的可能性增加。在成人，除骨健康外，保证机体免疫功能正常，维生素D的适宜水平为75.0～100.0 nmol/L，高于维持骨健康的血清25(OH)D水平50.0 nmol/L[15,16]。Ingraham等[17]认为，只有当血清25(OH)D浓度在75.0 nmol/L以上水平，才有可能发挥防治某些癌症的效应。

美国学者根据4 558名1～11岁儿童维生素D营养状况推断美国儿童总体(大约4 000万)情况，其中1%儿童血清25(OH)D<27.5 nmol/L，16%儿童<50.0 nmol/L，60%儿童<75.0 nmol/L[18]。这预示着，若采用75.0 nmol/L作为"维生素D不足"界值，60%美国儿童需要补充维生素D。从机体对维生素D的剂量反应效应看，在成人若使血清25(OH)D提升到75.0 nmol/L，需要维生素D补充量4 000 IU[19]。显然这是不现实，也是危险的。伴随血清25(OH)D水平的提升，机体一方面逐渐达到维生素D最佳营养状况，另一方面也向维生素D过量或中毒在接近。来自儿童资料为维生素D 200 IU使血清25(OH)D不低于27.5 nmol/L；儿童补充400 IU维生素D可以维持血清25(OH)D在50.0 nmol/L；成人每天补充维生素D 800 IU可以保证血清25(OH)D不低于50.0 nmol/L。我国儿童维生素D制剂通常为500或700 IU，理论上推算，在不考虑阳光维生素D的前提下，摄入500或700 IU维生素D，可以使大部分儿童血清25(OH)D水平超过50.0 nmol/L，而又不会达到太高水平。从瞿平等[20]分析的209例临床怀疑维生素D中毒的儿童看，血清25(OH)D范围为64.58～833.74 nmol/L，其中血清25(OH)D>252.0 nmol/L的仅有17例，占8%。这些儿童大都注射了30万IU以上的维生素D，至少1次以上。我国所报道的"维生素D中毒"病例血清25(OH)D水平要远远低于国际上所报告的病例。这是我国采取的维生素D中毒界值较低缘故所致。伴随维生素D摄入增多和血清25(OH)D检测工作的开展，将有大量的血清25(OH)D数据出现，这其中较高水平的血清25(OH)D儿童会逐渐增多，会有一批儿童血清25(OH)D水平高于125.0 nmol/L。若按照我国标准这些儿童为维生素D过量或中毒，若按国际标准，这些儿童为维生素D营养状况适宜。

伴随对维生素D诸多生物学作用认识的提高，人群维生素D摄入必然增多，与之相应的血清25(OH)D水平将呈现升高态势。若所制定的血清25(OH)D界值范围低端界值"偏低"，则使维生素D缺乏对机体健康产生潜在不良影响；若所制定的高端界值"偏高"，将会增加维生素D过量或中毒风险。

在缺乏我国儿童自身较大数据支持的情形下，参照目前国际资料，暂定我国儿童(0～14岁)血清25(OH)D水平正常参考值范围为37.5～250.0 nmol/L。在这一参考范围中，把低端界值从过去的27.5 nmol/L提升到37.5 nmol/L，而不是直接提升到50.0 nmol/L，增加人群补充维生素D的意识，提高血清25(OH)D整体水平；而把高端界值从过去的125.0 nmol/L或150.0 nmol/L提升到250.0 nmol/L，既接轨于国际社会，又避免因血清25(OH)D水平高于125.0 nmol/L或150.0 nmol/L而诊断为维生素D中毒。不建议把375.0 nmol/L作为中毒界值，这可在一定程度上可降低维生素D中毒的风险。研究儿童骨代谢指标或血清甲状旁腺激素水平与血清25(OH)D的关系，从而逐步得出中国儿童理想的血清25(OH)D界值水平，是摆在中国儿童健康工作者面前的新课题。

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