四种肺癌肿瘤标记物在临床中的应用价值

想望

作者：北京协和医院呼吸内科  倪军，张力

肺癌是临床最常见的恶性肿瘤之一。2014年全球新发肿瘤患者中肺癌占13%，约220万人，新发肿瘤致死患者中肺癌占27%[1]。在我国，每年至少有100万肺癌新增病例。由于早期肺癌较为隐匿，加之临床上常用的诊断方法如纤维支气管镜、经皮肺穿刺活检等，主要针对已有影像学改变的肺癌患者。因此大多数患者诊断时已处于局部晚期或晚期，错过根治性手术治疗时机。纵然目前外科手术、放疗及化疗等治疗手段不断取得突破性进展，但肺癌患者的5年生存率仍低于15%。因此，提高肺癌的早期诊断成为目前面临的重大难题。血清肿瘤标记物(serum Tumor Makers, sTM)具有简便快捷，无创伤、成本–效益高的优点，目前被广泛用于肺癌管理、辅助诊断、疗效评价及推测预后等方面。现将癌胚抗原(CEA)、鳞状细胞抗原(SCC–Ag)、胃泌素释放肽前体(ProGRP)、细胞角蛋白19片段(Cyfra21–1)四种常见的肺癌相关的血清学肿瘤标记物综述如下。

1．CEA：

是Cold和Freeman于1965年在成人结肠癌组织中首先发现，是一类具有人类胚胎抗原特异性决定簇的酸性糖蛋白复合物，属非器官特异性肿瘤相关抗原。血清CEA的界定值为3～5 ng/ml[2]，其升高多见于结肠癌、肺癌、直肠癌，也可见于肠道息肉、弥漫性肺实质病等良性疾病。血清CEA>3.4 ng/ml是弥漫性肺实质病合并肺癌(ILD–CA)的独立危险因素[3]，其诊断弥漫性肺实质病合并肺癌(ILD–CA)的敏感性为77.6%，特异性为53.8%，AUC0～∞为0.758(95%CI 0.694～0.822)。因此，对肺间质病变患者应筛查血清CEA水平，若升高需密切随访，警惕合并肺癌。

Okamura等[2]证实，定量监测血清CEA水平可提高对肺癌辅助诊断价值。当血清CEA的截点值为3.2 ng/ml时，血清CEA对肺癌诊断的敏感性为69%，特异性为68%；当截点值上调至6.4 ng/ml时，其敏感性为41%，特异性为95%。

血清CEA水平与肿瘤临床分期及肿瘤侵犯程度显著相关[4]。Lee等[5]的一项377例晚期肺癌患者的队列研究发现，血清CEA>5 ng/ml与发生骨转移(P＝0.001)、脑转移(P＝0.005)相关；血清CEA>100 ng/ml与腹腔/盆腔转移显著相关(P＝0.001)。因此，血清CEA水平升高是预测高危患者发生远处转移的指标，对无临床症状而血清CEA水平逐步或明显升高的患者，应注意密切监测影像学变化，警惕疾病进展。

连续监测血清CEA水平是评估疗效及推测预后的指标[6]。日本学者Ishiguro等[7]回顾性分析24例血清CEA>5 ng/ml且接受术后化疗的ⅠB～ⅢB期亚裔NSCLC患者，结果发现，化疗后血清CEA水平明显下降(16.8 ng/ml降至4.3 ng/ml)的患者，疗效(RECIST标准)均为部分缓解；血清CEA水平无明显变化者疗效评估为稳定或进展。当血清CEA下降率达60%时，预测化疗疗效为部分缓解的敏感性为82%，特异性为69%。对胸部及淋巴结放疗的NSCLC患者[8]，治疗前血清CEA升高是颅内转移的独立危险因素(P<0.05)。虽然血清CEA水平在评估NSCLC疗效方面有一定价值，但我国最新专家共识认为[9]，无有影像学进展而仅有血清CEA升高，不能判定为疾病进展，不必改变肺癌原有的治疗策略。

血清CEA水平可用于指导突变基因检测。Shoji等[10]发现，血清CEA水平与表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阳性率明显相关(P＝0.045)，其升高是EGFR突变的独立危险因子(HR＝4.70，95%CI 1.1～21.1，P＝0.036)。2012年日本学者Fukui等[11]发现棘皮动物微管相关蛋白–间变性淋巴瘤激酶(EML4–ALK)基因突变阳性者血清CEA水平明显低于基因突变阴性者(3.1±3.7比10.6±48.4；P＝0.04)。因此在优势人群中以血清CEA水平为指导，选择性的进行基因突变位点检测，可以提高组织样本的阳性检出率，减轻患者经济负担。

目前认为，血清CEA是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR–TKIs)类药物疗效的预测指标。Jung等[12]评估123例口服吉非替尼或厄洛替尼的Ⅳ期NSCLC亚裔患者的疗效与血清CEA水平时发现，血清CEA>5 ng/ml者疾病控制率高于血清CEA正常者(75%比52.9%；P＝0.034)，中位无进展生存期明显延长(7.0个月比4.0个月；P＝0.021)。与之相悖，Fiala等[13]证明，治疗前血清CEA升高是无进展生存期缩短的独立危险因素(HR＝1.71，P＝0.007)。两项研究结果相反，可能与不同研究中入组病例存在种族差异、EGFR突变率不同等因素相关，故应进一步探究高加索人与亚洲人间的差异或根据EGFR突变情况进行亚组分析。

在小细胞肺癌(SCLC)患者中血清CEA可轻度升高，但因其敏感性和特异性均不高，不推荐用于SCLC的筛查及辅助诊断。最新的一项研究[14]共纳入接受标准方案化疗(4～6周期，接受放疗或不接受放疗)的SCLC(包括局限期和广泛期)患者116例，随访54周，结果发现，血清CEA<5 ng/L者平均总生存期较血清CEA≥5 ng/L者长(16.78个月比11.4个月；P<0.001)，同时发现血清CEA与肝转移相关，表明血清CEA可预测SCLC总生存率。

2．鳞状上皮细胞癌抗原(Squamous Cell Carcinoma Antigen，SCC–Ag)：

是1977年由Kato和Torigoe从宫颈鳞状细胞癌组织中提纯获得的糖蛋白，属丝氨酸蛋白酶抑制剂家族。正常鳞状上皮细胞表达SCC–Ag，其含量不受年龄、妊娠、月经周期、吸烟等影响，其正常血清水平<1.5 ng/ml。研究发现[15]肺部良性病变者SCC–Ag阳性率低(28.4%)且≤20 ng/ml。血清SCC–Ag主要用于肺鳞癌、乳腺鳞状细胞癌、宫颈鳞癌、食管鳞癌及头颈部鳞癌的诊断。

血清SCC–Ag诊断肺癌的敏感性相对较低(28%)[16]，其中以肺鳞癌的阳性率最高；然而血清SCC–Ag特异度颇高，仅1.4%的健康人和2.9%的肺良性疾病者出现假阳性，且血清SCC–Ag是区分肺鳞癌和肺腺癌的唯一肿瘤标记物。

血清SCC–Ag与肿瘤分期有关，其敏感性随肿瘤分期升高而升高[17]，肺癌患者血清SCC–Ag总阳性率为52.7%，Ⅰ期肺癌患者SCC–Ag阳性率仅为14%～53%，Ⅳ期可达55%～100%。在对167例颈部肿瘤的研究显示[18]，血清SCC–Ag轻度升高或正常(<14.0 ng/ml)者接受补救性放疗可延长总体生存期，然而，治疗前血清SCC–Ag水平明显升高(≥14.0 ng/ml)的患者接受补救性放疗无法获益。但其在肺癌的研究目前尚无相关结论。

血清SCC–Ag≥1.5 ng/ml[19]是出现疾病进展或死亡的独立预测因子(HR＝4.067，95%CI 1.639～10.091；HR＝6.909，95%CI 2.167～22.026)，但其与无进展生存期或总生存期无明显相关性。

3．胃泌素释放肽前体(Progastrin–Releasing Peptide，ProGRP)：

是胃泌素释放肽(Gastrin–Releasing Peptide，GRP)的前体结构。GRP是由McDonald等[20]从猪的胃组织中分离出来的具有促胃泌素分泌作用的、由27个氨基酸组成的脑肠肽，主要存在于哺乳动物神经系统、胃肠神经纤维及胎儿的肺神经内分泌组织中。由于其半衰期仅为2 min，故在血液中不稳定，不适于临床检测，而编码3种GRP的共同片段(31～98)在血中含量相对稳定，因此可用ProGRP代替GRP检测。

ProGRP在除慢性肾脏病、肺神经内分泌肿瘤和甲状腺髓样癌之外的其他恶性肿瘤或良性疾病中很少升高。健康成人血清ProGRP上限为50 pg/ml。在中国汉族健康人群中[21]，血浆ProGRP与年龄呈正相关，在18～50岁年龄中ProGRP正常上限为57.62 pg/ml，在≥50岁年龄中其正常上限为81.42 pg/ml。

ProGRP可以区分SCLC和NSCLC[22,23]。早期研究认为，血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)是诊断SCLC首选血清肿瘤标记物，但大量研究结果证实ProGRP诊断SCLC的敏感性和特异性均高于NSE[22,24]。ProGRP对SCLC诊断的敏感性可达76.6%，而SCC–Ag、ProGRP、NSE三者联合对SCLC诊断的敏感性仅为79.5%。ProGRP可以有效地区分SCLC(207例)和NSCLC(852例)[25]，其敏感性为78.3%，特异性为95%，AUCROC为0.90(95%CI 0.87～0.93)。

ProGRP在SCLC早期即可升高[25]，可以有效区分局限期和广泛期SCLC(P＝0.002 3)；对局限期SCLC诊断的敏感度高于NSE。在特异性为95%的情况下，ProGRP区分局限期SCLC和NSCLC的敏感性为71.7%(AUCROC为85.6，95%CI 80.3～96.3)；其区分局限期SCLC和广泛期SCLC的敏感性为83.5%(AUCROC为93.0，95%CI 89.8～96.3)。血清ProGRP对肿瘤来源判定具有一定的参考价值。Korse等[24]的研究发现，在高分化神经内分泌瘤患者中，血清ProGRP>90 ng/ml提示肺来源，特异性为99%，敏感性为43%。其具有如此高的特异性和相对合理的敏感性，对于血清ProGRP明显升高而X线胸片无异常发现的患者，需进一步行胸部CT或核素的检查。

SCLC患者治疗过程中检测ProGRP水平的变化发现[26]，第1周期依托泊苷联合铂类的化疗结束后ProGRP水平显著降低，且在后续治疗中进一步降低，约有75%～90%获得完全缓解的患者血清ProGRP水平降至正常范围；第3周期治疗前血清ProGRP下降水平与影像学肿瘤总直径缩小率明显相关(P<0.000 1)，AUCROC为0.740(95%CI 0.639～0.842)。若ProGRP水平保持稳定或显著升高，提示治疗无效或预示复发，需考虑更换治疗方案。

治疗前ProGRP升高是SCLC患者总生存期缩短的独立预测因子。建议使用ProGRP对SCLC高危患者进行密切监测。对ProGRP>90 pg/ml的患者[2,24]，5年生存率仅为15%(95%CI 0～38%)；而对ProGRP≤90 pg/ml者，5年生存率可达78%(95%CI 67%～89%)。因此建议治疗前评价ProGRP水平，对升高者应给予更早更积极的治疗和干预。

4．细胞角蛋白19片段抗原21–1(cytokeratin 19 fragment antigen 21–1，Cyfra21–1)：

是细胞角蛋白19(Cytokeratin 19，CK19)的可溶性片段，是角蛋白家族中最小的成员，广泛分布在正常组织表面。在恶性上皮细胞中，激活的蛋白酶加速了细胞的降解，使大量细胞角蛋白片段释放入血，其可溶性片段与两株单克隆抗体(KS19.1、BM19.21)发生特异性结合，因此称为细胞角蛋白19片段抗原21–1(Cyfra21–1)。

目前认为Cyfra21–1是一种较为灵敏的肺癌肿瘤标记物，尤其对NSCLC的诊断具有重要价值。血清Cyfra21–1以3.5 ng/ml为截点值时[2]诊断NSCLC的敏感性为43%，特异性为89%；当以7.0 ng/ml为截点值时敏感性为18%，特异性为98%。血清Cyfra21–1主要在肺腺癌和肺鳞癌中表达[27]，很少在SCLC中高表达。因此，若血清Cyfra21–1水平≥参考值上限2倍，且胸部影像学存在异常小结节，需高度怀疑NSCLC。

血清Cyfra21–1水平与肿瘤TNM分期显著相关。一项回顾性分析发现[28]，血清Cyfra21–1水平与肿瘤大小(P<0.001)、病理类型(P＝0.020)有统计学相关性。血清Cyfra21–1升高是NSCLC患者出现远处转移的独立危险因子。因此对缺乏临床症状的患者，监测血清Cyfra21–1变化趋势是发现NSCLC发生远处转移的有效手段。

血清Cyfra21–1变化是评价疗效的可靠指标。Wang等[29]发现，对Ⅳ期NSCLC患者一线标准治疗方案后(4～6周期)，Cyfra21–1升高组完全缓解为2.9%(2/68)，Cyfra21–1正常组完全缓解为20.3%(12/59)(P＝0.005)，客观缓解率在升高组和正常组分别为52.9%、72.9%(P＝0.022)。Pang等[30]的研究发现，血清Cyfra21–1水平下降预测化疗有效的敏感性可达90%，AUCROC为0.779(95%CI 0.700～0.858；P<0.001)。

目前认为血清Cyfra21–1与早期(Ⅰ/Ⅱ)NSCLC预后无显著相关性[31]。对晚期NSCLC，血清Cyfra21–1水平升高提示预后不良。Lou等[23]的研究发现，血清Cyfra21–1升高与疾病无进展生存期缩短(HR＝1.3，95%CI 1.1～1.5，P<0.01)和总生存期缩短(HR＝1.4，95%CI 1.2～1.7，P<0.001)显著相关。CALGB150304研究[27]发现，治疗前血清Cyfra21–1水平正常(<4.18 ng/ml)的患者总生存时间延长(P＝0.021 6)；治疗前血清Cyfra21–1水平升高与总生存期缩短(P<0.000 1)及疾病无进展生存期缩短(P＝0.003)显著相关。而Cyfra21–1升高的NSCLC患者[32]5年生存率较Cyfra21–1正常组缩短(58.4% 比79.1%；P<0.001)；5年疾病无进展生存期缩短(45.1%比74.4%；P<0.001)。
对EGFR突变阳性的NSCLC患者，治疗前血清Cyfra21–1水平是疾病无进展生存期的独立危险因子。Fiala等[13]对口服厄洛替尼治疗NSCLC的研究发现，血清Cyfra21–1水平升高较正常患者中位疾病无进展生存期(1.9个月比3.4个月；P<0.001)和总生存期(6.1个月比23.8个月；P<0.001)均缩短。

5．血清肿瘤标记物联合检测：

目前临床使用的单一肿瘤标记物的敏感性和特异性无法达到理想状态，因此，合理选择几种血清肿瘤标记物进行联合检测以提高筛查的敏感性和特异性，从而有针对性地进行检查，避免资源浪费，提高诊断的灵敏度及准确性。

Okamura等[2]回顾性分析655例肺癌和237例肺内良性结节发现，血清CEA(>3.2 ng/ml)和Cyfra21–1(>3.5 ng/ml)均升高时，诊断肺癌的特异性为95%，阳性预测值为87.3%，是区分肺内良恶性结节的有效检测手段。我国学者国内研究证实[33]，中国人群中联合检测血清学肿瘤标志物可以提高对恶性孤立性肺结节诊断的灵敏性和特异性。

联合使用不同肿瘤标志物可有效区分NSCLC和SCLC。Molina等[22]测定了647例肺癌患者的血清肿瘤标志物，发现将ProGRP、SCC–Ag、Cyfra21–1、CEA作为一组肿瘤标志物谱进行联合检测，对NSCLC诊断的敏感性达到75%，对局限期SCLC的敏感性达到98%。有助于临床医生对80%以上的患者进行肺癌诊断和组织学类别的判断。

近年来，有研究引入了新的变量––肿瘤标记物指数(tumor marker index，TMI)用于预后性研究。TMI为标准化了的肿瘤标记物价值的几何平均数。目前关于TMI的研究多集中在Cyfra21–1和CEA，根据计算公式得出肿瘤负荷[34]。对TMI≤1和>1的NSCLC患者，5年生存率分别为72.28%、37.08%。单因素和多因素分析均显示，TMI是NSCLC的独立预后危险因素。

自1846年Bence–Jones发现本周蛋白作为多发性骨髓瘤的实验室诊断依据以来，血清学肿瘤标记物的研究已有100多年的历史，但直至1963年Abelev发现甲胎蛋白、1965年Gold和Freeman发现CEA以后，肿瘤标记物的测定才在临床广泛应用。目前有一定临床价值的血清学肿瘤标记物已达100多种。上述4种肿瘤标记物可应用于肺癌的筛查、诊断、评估疗效和推测预后。由于这些肿瘤标记物的敏感性或特异性不足，限制了其单独应用。因此，需要大样本量研究进一步评估血清学肿瘤标志谱，实现优化组合具有高敏感性和特异性的标志物谱，以达到降低肺癌发病率和病死率的最终目标。

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