心肌损伤标志物在儿童心肌损伤性疾病诊断中的临床价值评估 ...

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作者：首都儿科研究所附属儿童医院检验中心  马丽娟

临床上应用心肌损伤标志物始于成人急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)，主要有肌红蛋白(myoglobin，Mb)、肌酸磷酸激酶同工酶(creatine kinase muscle B，CK-MB)、cTn，诊断策略最早源于IFCC的建议[1]。此3项指标是目前临床和检验界公认的心肌损伤标志物[2]，检测快捷，敏感度和特异度高，时间窗宽，是理想的生化标志物。心肌损伤标志物最早在儿科用于评估胎儿心脏发育，后用于各种心肌损伤性疾病的诊断。儿科ACS罕见，常见的是多种病因的心肌炎，继发于窒息缺氧、心力衰竭、川崎病等全身性疾病的心肌损伤，其发病机制和病理过程与ACS不尽相同，多为心肌局灶性或弥漫性炎性病变，心肌细胞破坏引起的心肌损伤标志物升高是儿童心肌损伤性疾病的主要检测证据之一[3]。

一、心肌损伤标志物的生物学特点

心肌损伤标志物分为早期标志物和确定标志物[2]。传统的心肌酶谱，一般包含AST、ALT、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)、α-羟丁酸脱氢酶(α-hydroxybutyrate dehydrogenase，HBDH)、CK、CK-MB，因检测简便一直被临床广为应用，但其缺乏心肌损伤标志物所具有的高组织特异性。

Mb是一种氧结合血红素蛋白，主要分布于心肌和骨骼肌组织，在急性损伤后最先释放入血，属早期标志物。若Mb持续在较高水平，提示心肌或骨骼肌细胞不断有新的坏死。其峰值出现早于CK-MB，但心肌特异性差，因此是小儿各种肌炎灵敏度较高的监测和评判疗效指标，用于早期排除诊断。

CK中的CK-MB主要存在于心肌，属心肌损伤的早期标志物。免疫抑制法检测CK-MB时因其检测、计算方法的弊端，腺苷酸环化酶和巨-CK等不能被抗M抗体所中和，肌酸磷酸激酶同工酶BB、肌激酶、免疫球蛋白结合CK、线粒体CK等的干扰因素[4]，都会引起CK-MB活性测定假性增高，甚至CK-MB>CK；故推荐儿科检测肌酸激酶同工酶质量(CK-MB mass)[5]。

cTn的氨基酸序列不同于骨骼肌成分，具有心肌特异性，属心肌损伤的确定标志物。起病约2～3 h血液中即可检出，可持续3周之久[6]。cTn检测对小儿心肌损伤诊断的敏感度、特异性和诊断窗口期均高于传统的心肌酶谱，且cTn增高幅度与心肌损伤程度、损伤面积和预后一致[7]。

二、建立儿童心肌损伤标志物生物参考区间的价值

儿童CK生物参考区间研究的最早报道是Nelson[8]，CK在生后4 d内逐渐降低，新生儿与成人有明显差别。国外学者对6个月至18岁694名健康儿童检测CK的研究显示[9]，随年龄增加，CK均值逐渐降低，不同年龄段、性别、种族CK的生物参考区间评估非常重要。低年龄组儿童按照成人生物参考区间判断，易造成心肌损伤诊断的扩大化，长期用药、反复复查，导致不必要的经济和心理负担。

有研究认为cTn在生后3个月反映心肌细胞的程序性凋亡[10]，会有升高，应建立儿科可解释的cTn生物参考区间，甚至类似成人的微小心肌损伤cut-off值。我中心验证了从厂家获得的高敏cTnT参考值，新生儿符合≤14 ng/L，但对决定限的使用和管理应借鉴成人大样本相关研究[11]。儿童cTn的检测能否取代心内膜心肌活检成为心肌炎临床诊断的金标准，取决于是否可获得有价值的适合儿童生理特点的生物参考区间，这将对诊断小儿心肌炎或心肌损伤有重要意义。

三、心肌损伤标志物在儿童心肌损害性疾病的应用研究

过去认为儿童对缺血再灌注损伤比成人耐受性更好，但研究发现儿童发生原发性和继发性心肌损伤的疾病更普遍，因此对心肌损伤标志物指标的选择和检测需慎重和全面。

1．心肌损伤标志物在原发性心肌损伤的诊断价值：

重症暴发性心肌炎由于心肌大量坏死，其心电图和心肌损伤标志物的动态变化与ACS很相似；轻症病毒性心肌炎患儿早期缺乏特异性的临床表现，有约5%的患儿甚至无心电图改变[12]，而在急性期CK-MB mass与Mb升高，两者敏感度高于cTn，cTn的特异性和观察窗更好，故应至少选择2个指标联合检测，可将诊断的准确率提高[13]。

心力衰竭时除了心脏结构和功能失代偿，也会出现心肌损伤，Nagarajan等[14]研究心力衰竭组的cTnT显著高于健康对照组，以cTnT>10 ng/L为截点，诊断的敏感度为33%，特异度为100%，表明cTnT可作为诊断心力衰竭时心肌损伤的一个特异性指标，但其敏感度较低，需要联合如心肌损伤的早期标志物及其他生物学指标如脑钠肽等进行综合评估。

2．心肌损伤标志物在全身性疾病合并心肌损伤的诊断价值：

儿童感染性疾病容易合并心肌损伤，如支原体、肠道EV71、轮状病毒、甲型H1N1流感病毒等，急性期心肌损伤标志物变化水平能反应心肌损害的程度与进展[15,16,17,18]。急性风湿热合并心脏炎出现心肌坏死、川崎病心肌损伤时cTn明显升高并具诊断特异性[19,20]。新生儿窒息、新生儿缺氧性肺动脉高压发生心肌损伤时cTn升高，且与肺动脉收缩压和血氧分压在一段时间内有相关性；随着压力的改善，cTn水平下降，心肌损伤好转[21]。Hassan等[22]研究发现呼吸窘迫综合征、脓毒症的重症监护患儿cTn水平显著升高，正相关于机械通气周期、疾病严重度和死亡率，负相关于心脏左室短轴缩短率。心肌损伤标志物的检测为合并心肌损伤的早期诊断、治疗和整体预后改善提供重要循证依据，其中cTn是儿童心肌损伤的特异性标志物。

四、儿童心肌损伤标志物的合理选择应用

由于心肌损伤标志物Mb、CK-MB和cTn的敏感度、特异度不同，儿童病生理特点与成人存在差异，3项指标在诊断心肌损伤时应综合评估、动态监测。

1．传统心肌酶谱和心肌损伤标志物的选择挑战：

儿童出现心脏相关性不适症状如胸痛等，为排除心肌损伤相关诊断行传统心肌酶谱检测应慎重，其对诊断提供的有益帮助和关联较小，并可能浪费资源[23]。急性胃肠炎患儿由于胃肠道平滑肌痉挛、肌细胞损伤、肝细胞破坏等所致的传统心肌酶谱升高[3]，各类骨骼肌损伤、CK、CK-MB、Mb会明显升高[24]；进行性肌营养不良的基因变异型及部分遗传代谢类疾病的患儿，患儿可以很晚或终身不出现临床症状而传统酶学持续异常[25]，上述情况均为非心肌源性损害，CK-MB、Mb升高与cTn分离，仅依据CK-MB、Mb升高判定心肌损伤诊断意义有限[26]。

传统心肌酶谱在诊断小儿心肌损伤的特异性不足，为减少临床误用，称为"酶学标志物"更合适。

2．心肌损伤早期诊断的挑战：

儿童心肌损伤早期缺乏典型症状，Niggemann[27]研究认为心肌受损到一定程度才有心电图改变，筛查心肌损伤标志物可以降低漏诊心肌损伤和儿童少见的ACS。

敏感度较低的cTn阴性并不能除外心肌损伤的诊断，CK-MB mass、Mb仍是目前心肌损伤标志物中不可缺少的指标，但评估时应明确实验室生物参考区间的适宜性，检验前质量控制的严格性，如空腹、避免剧烈运动等因素的排除，CK-MB mass、Mb的高敏感度会使早期诊断受益。

在儿科，无论是心肌损伤早期标志物或确定标志物，临床应用时都应避免单指标阳性确诊，标志物动态监测、临床表现综合评估、相关检查全面辅助才能获得最佳诊断。

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