ProGRP在小细胞肺癌患者管理中的研究进展

老七

作者：首都医科大学宣武医院胸科，首都医科大学肺癌诊疗中心——姚舒洋 支修益

       

        支修益

        1978年考入北京第二医学院，毕业后分配在北京胸部肿瘤医院胸外科工作。2002年11月从美国研修回国后调入首都医科大学宣武医院担任胸外科主任，2003年创建成立首都医科大学肺癌诊疗中心并任中心主任。从事肺癌外科30余年，重点从事肺癌早诊早治、肺癌微创手术、多学科综合治疗和转化医学研究，在我国肺癌防治和胸外科领域享有很高学术地位和盛誉。
        目前担任：
        首都医科大学肺癌诊疗中心主任 宣武医院胸外科主任
        首都医科大学第一临床医学院 胸外科教研室主任 肺癌实验室主任
        首都医科大学胸心血管外科学系学术委员副主任委员兼胸外科学组组长
        首都医科大学肿瘤学系任第一届和第二届系务委员会副主任兼肺癌学组组长
        学术任职：
        北京医师协会副会长，北京医学会胸外科分会主任委员兼肺癌学组组长，中华胸心血管外科学会常委兼肺癌学组组长，中国胸外科肺癌协作组组长，中国胸外科医师协会副会长，中国癌症基金会控烟与肺癌防治工作部主任，中国抗癌协会常务理事兼科普宣传部部长，中国医院协会医疗技术应用管理专业委员会副主任委员，中美肺癌临床试验联盟主席。国家卫生计生委《原发性肺癌诊疗规范》专家委员会主任。《中国胸心血管外科临床杂志》，《肿瘤研究与临床杂志》，《中华医学前言杂志》，《中国现代医学杂志》，《中国医学工程》和《结核病与肺部疾病杂志》副主编。《中国肺癌杂志》、《中华胸心血管外科杂志》等十几种中英文核心期刊常务编委和编委。
        【摘要】胃泌素释放肽前体（ProGRP）存在于正常人脑、胃肠的神经纤维及胎儿神经内分泌组织。后续研究发现原发性肺癌，尤其是小细胞肺癌（SCLC）的肿瘤细胞能合成和释放GRP，ProGRP通过自分泌或细胞间的相互作用参与肿瘤的生长、转移过程，因此检测ProGRP可反映SCLC的发生、发展，而且有助于鉴别诊断SCLC和非小细胞肺癌。本文就ProGRP近年来在小细胞肺癌全过程管理中的作用和地位做一综述。
        【关键词】小细胞肺癌；ProGRP；肿瘤标志物
        肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤，小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer, SCLC）约占20%，其恶性程度高、发展迅速，预后更差。肺癌预后差的根本原因，在于被确诊的肺癌患者多数属于中晚期肺癌，失去了根治性外科手术治疗的机会。研究数据显示I期的肺癌患者，临床确诊率不足15%；而I期肺癌根治术后5年生存率可以达到70%以上。因此，早期发现、早期诊断、早期治疗是提高肺癌临床疗效和患者生存率的关键。
        神经特异性烯醇化酶（Neuron—specific enolase，NSE）是目前常用SCLC的肿瘤标志物（Tumor marker, TM），但研究表明NSE在局限期SCLC阳性率低，在非小细胞肺癌（Non small cell lung cancer,NSCLC）假阳性率高，正常健康者和SCLC水平差异小，溶血标本易出现假阳性甚至在治疗过程中会出现测定值一过性上升。因此，寻找一种灵敏度高、特异度强的TM对SCLC的临床治疗有重要作用。胃泌素释放肽前体（Pro-gastrin releasing peptide，ProGRP）是近年来新发现的一种针对SCLC的TM，正逐渐应用于临床。本文就ProGRP近年来在小细胞肺癌全过程管理中的作用和地位做一综述。
        1、ProGRP的来源及特点
        1978年McDonald等人从猪的非胃窦组织分离的一种类似蛙皮素的肽类物质，由27个氨基酸组成，具有促胃泌素分泌作用，因此命名为胃泌素释放肽。GRP存在于正常人脑、胃肠的神经纤维及胎儿神经内分泌组织。后续研究发现原发性肺癌，尤其是SCLC的肿瘤细胞能合成和释放GRP，ProGRP通过自分泌或细胞间的相互作用参与肿瘤的生长、转移过程，因此检测GRP可反映SCLC的发生、发展，但是GRP在血清中不稳定（半衰期约为2min）而难以检测到。由于SCLC肿瘤细胞中有三种preproGRP mRNA，形成三种形式的ProGRP分子，可以应用快速自动化化学发光免疫测定法测定，但必须检查患者的肾功能以排除由肾小球滤过率降低所导致的血清ProGRP升高。
        2、ProGRP在SCLC筛查中的作用
        早期肺癌筛查项目，单一TM因其检测敏感性原因，目前临床尚未常规推荐使用。从经济成本效益角度考虑，单纯低剂量螺旋CT不适合广泛应用于肺癌人群筛查，低剂量螺旋CT肺癌筛查与肿瘤标记物联合使用，优势尤为更为突出。对于肺癌高危人群，临床需要快速、无创、经济的筛查手段，ProGRP和NSE用于小细胞肺癌中的筛查诊断，CEA和CYFRA21-1用于腺癌的诊断，SCC和CYFRA21-1用于鳞癌的诊断，均表现出较高的特异性和敏感性。临床联合多个肿瘤标记物组合，为肺癌的筛查和早期发现提供可行的方案。
        3、ProGRP在SCLC诊断和鉴别诊断中的价值
        肺癌的诊断需要明确组织分型和临床分期，不同的肺癌组织分型和分期，临床治疗方案与预后存在明显的差异。肺癌进行手术切除、化疗或放疗的个性化精准治疗方案的确定，取决于病理类型和临床分期。
        3.1 在NSCLC和SCLC中的鉴别诊断价值
        TM在NSCLC和SCLC中的血清浓度存在明显的差异，ProGRP在SCLC的浓度远远高于NSCLC患者血清浓度，根据Catharina研究报道，肿瘤标记物ProGRP在84pg/ml水平可以独立作为NSCLC和SCLC的鉴别诊断指标，其敏感性为90%，特异性为95%，且诊断结果不受种族、性别、年龄和是否吸烟因素的影响；需要注意的是肾衰患者可导致ProGRP的浓度升高，而出现假阳性。刘运秋等人研究中，小细胞肺癌与腺癌或鳞癌相比，标志物ProGRP和NSE的血清浓度存在明显统计学差异P<0.01；鳞癌与小细胞肺癌相比，标志物CYFRA21-1存在明显的统计学差异P<0.01；腺癌与小细胞肺癌相比，标志物CEA存在明显的差异P<0.01。若将NSE、CYFRA21-1、ProGRP、CEA、SCC等指标联合检测，不仅可以提高鉴别SCLC和NSCLC的准确率，同时有利于NSCLC的组织学分型。在最近的一项评估晚期肺癌组织学和预后相关TM的研究中发现，ProGRP和NSE能显著区分SCLC和NSCLC。多因素分析证实这两项标志物预测SCLC的准确性高达94%。
        《中国原发性肺癌诊疗规范（2015版）》明确TM在肺癌诊断和鉴别诊断中的应用价值。临床可根据需要检测肺癌相关的TM，作为辅助诊断和鉴别诊断不同病理类型肺癌的重要手段。NSE和ProGRP是诊断SCLC的理想指标。若将NSE、CYFRA21-1、ProGRP、CEA和SCC等指标联合检测，可提高鉴别SCLC和NSCLC的准确率。
        3.2 在SCLC中的诊断价值
        通过对血清ProGRP和NSE检测，诊断和鉴别诊断SCLC被广泛使用。在Molina等研究中，对SCLC和NSCLC的鉴别上，ROC曲线显示ProGRP的AUC为0.854，高于NSE的0.822。此外，多项研究也进一步证实了ProGRP对SCLC的诊断敏感性明显高于NSE。
        4、ProGRP在SCLC治疗中的疗效评估与监测
        肺癌患者在接受首次治疗后，根据TM半衰期的不同，可再次进行疗效检测。Shibayama等研究中，SCLC患者在接受化疗后，NSE高水平的患者的完全缓解率为18.5%，远远低于NSE正常水平的患者61.7%。5年生存率则从NSE正常组的27.5%降至NSE高水平组的3.7%。NSE较之前升高提示预后不良，或生存期更短。Hirose T等对178例SCLC患者在化疗前后进行了血清ProGRP和NSE水平的对比研究，结果显示在化疗后复发患者123例中，有103例患者治疗前血清ProGRP和/或NSE水平升高；对于没有复发的患者，均未观察到化疗前血清ProGRP和NSE水平的升高。Wojcik等临床研究数据显示，在接受5个周期化疗的SCLC患者中，血清ProGRP水平随着治疗的疗程逐步降低，但NSE和CYFRA 21-1水平则呈无规律波动。多项研究证实，NSE与ProGRP联合检测可以有效地评估SCLC患者化疗疗效，同时对总生存时间的预测作用优于单项。
        《中国原发性肺癌诊疗规范（2015版）》明确TM在肺癌疗效评估中的作用。肺癌治疗前（包括手术前、化疗前、放疗前和分子靶向治疗前）需要进行首次检测，选择对患者敏感的2-3种TM作为治疗后疗效观察的指标。患者在接受首次治疗后，根据TM半衰期的不同可再次检测。SCLC患者在接受化疗后NSE和ProGRP较之前升高，提示可能预后不良，或生存期较短；而治疗后NSE和ProGRP明显下降则提示预后可能较好。需要明确的是，仅有血清标志物升高而没有影像学进展时，不要改变肺癌原有的治疗策略。
        5、ProGRP在SCLC随访与预后评估的作用
        NSE对SCLC的复发有较好的预测价值。在Okusaka等对肺癌患者化疗随访的研究中，超过50%的患者复发时NSE水平升高。该研究数据显示，ProGRP同样对SCLC患者复发有较好的预测作用，94%的患者在复发时ProGRP水平升高，且升高的平均时间点较临床复发早35天，而NSE可作为SCLC患者复发后生存期的独立预测指标，复发时血清NSE水平升高的患者较正常水平的患者生存期明显缩短（6个月vs 14个月，P<0.001）。Sunaga等通过对127名原发性肺癌患者的随访发现，局限期病人和治疗后ProGRP水平与治疗前水平比值小于50%的病人可以获得更长的生存期。ProGRP对SCLC患者的预后也有一定的评估作用，但对生存期的预测优势不显著。
        《中国原发性肺癌诊疗规范（2015版）》建议患者在治疗开始后1-3内，应每3个月检测1次TM；3-5年内每半年1次；5年以后每年1次。随访中若发现TM明显升高（超过25%），应在1个月内复测1次，如果仍然升高，则提示可能复发或存在转移。NSE和ProGRP对SCLC的复发有较好的预测价值，超过50%的患者复发时NSE和ProGRP水平升高（定义：连续2次NSE和ProGRP升高水平较前次测定增加>10%，或1次测定较之前增加>50%）；对于NSCLC患者，术后CEA水平仍升高提示预后不良，应密切随访。
        综上所述，ProGRP对SCLC诊断的灵敏度和特异度高于其他TM，在某些患者不能获得病理情况下有助于鉴别SCLC和NSCLC，对SCLC疗效监测和复发诊断优于NSE。最佳的方式一定是ProGRP与NSE等多种TM的组合检查，并基于模糊数学开发辅助诊断模型所实现，而且最佳组合并不是一成不变，在癌症的不同发展阶段、不同的肺癌组织分型、不同的TNM分期中，优化组合TM进行检测，将成为现实可行的解决方案。