论幽门螺杆菌感染的"共识"意见与"个性化治疗"

亮仔

作者：胡伏莲
单位：北京大学第一医院消化科

"共识"与"个性化治疗"从字面看是两个不同概念的内容，但之间却蕴藏着深刻的内在联系，如果理解或运用有误，可能会导致对患者处理的不当。什么叫"共识"？从字意来分析，"共识"本身内含异议，否则就不会有"共识"两字出现了。现在许多疾病的处理意见都达成"共识"。所谓"共识"是指对那些存在异议的"临床问题"，根据其循证医学证据级别进行"陈述"，然后决定其"推荐等级"而达成的"共识"。由于"共识"是具有高级别的循证医学证据，又是得到多数专家的推荐和认可而形成的"共识"意见，所以对临床医生具有重要指导作用，尤其对基层医生更为重要。然而在"共识"运用中仍会有不同意见，因为"共识"只符合较多的这部份人，并不涵蓋所有人，所以对"共识"不能生搬硬套，不能千人一方，万人一药。对这些不符合"共识"意见的患者怎么办？那就应该根据患者的具体情况进行"个性化治疗"。

医学上存在争议的问题很多，因而就会出现"学术争鸣"。目前"学术争鸣"已成为大家十分感兴趣的一种学术交流模式。幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H．pylori)发现至今已有34年，34年来有关H.pylori的研究有了长足的发展，对于H.pylori研究国内外都有多次"共识"，但临床医生对"共识"的理解和运用仍然有不同观点，尤其是在H.pylori的诊断和治疗中的一些问题[1]：比如对消化不良患者是否实行"检测和治疗"策略；根除H.pylori是否降低胃癌发生率；自然人群中H.pylori干预的利与弊等。这些都是近年来在"全国幽门螺杆菌及消化疾病诊治临床论坛"学术交流的热点话题。

一、"共识"在不同国家、不同地区和不同人群中存在差异

2014年1月31日至2月1日在日本京都召开的"幽门螺杆菌胃炎京都全球共识"[2]推荐了对H.pylori筛查和治疗的策略。这一策略在中国合适吗？在今年8月21–23日在北京召开的"第十届全国幽门螺杆菌及消化疾病诊治临床论坛"上讨论了针对"自然人群中H.pylori干预的利与弊"这一大家十分关注的热点问题。此次论坛来自世界各地的顶层消化专家以及国内外学者，对这一问题进行了十分热烈的讨论，也可以说是一场"东西方专家的学术碰撞"。H．pylori发现者Barry J．Marshall教授认为：H.pylori与人类已共生很长时间，为何以前人类未因H.pylori得病，而现在H.pylori致病，这可能与人类寿命延长有关；另一方面，H.pylori导致胃酸减少，结合其他因素而导致胃癌，这是个很好的研究点。亚太胃肠病主席Kwong Ming Fock教授认为：在农村地区，水源卫生条件改善可大大降低H.pylori感染率，根除后复发率也减少；目前根除H.pylori从风险和获益比，应该是获益大于风险，但需进一步促进对干预患者的筛选；在中国能否实施这一策略应结合国情考虑，包括医保覆盖问题。樊代明院士认为：目前H.pylori与胃癌的关系并不十分明确，H.pylori菌株中是否有一部分可以与人共存？未来10年我们可能还要研究一下H.pylori有没有好的一面，这个仍值得探究。因此，"H．pylori筛查和治疗的策略"从风险与利益角度评估，对西方国家或H.pylori感染率低的国家可能是利大于弊，但对中国则必须结合国情来评估利与弊以及风险与效益问题，必须根据中国的H.pylori的高感染率及卫生条件和经济情况等因素来综合考虑其可行性和可操作性，还有政府层面问题，至少暂时不宜在中国推行这一策略。

二、"共识"需要验证

"共识"需要通过一段时间的实践来检验其可行性。随着H.pylori研究不断深入，发现原来的三联疗法H.pylori根除率离理想标准甚远，因而在2012年井岗山H.pylori处理共识报告[3]中推荐了首选四联疗法。本期刊登的"国产药物组成的四联疗法对胃炎及十二指肠溃疡患者幽门螺杆菌感染根除效果的前瞻性多中心随机对照研究" [4]一文，不仅表明了国产雷贝拉唑为基础的四联10 d疗法作为一线方案对初次治疗的慢性胃炎和十二指肠溃疡患者的H.pylori感染均能获得理想的根除率(胃炎组意向性分析和符合方案性分析的根除率分别为85.1%和89.1%；十二指肠溃疡分别为85.8%和93.6%)，而且也是对2012年井岗山H.pylori处理共识意见的一次重要验证。

医学问题有争议才能有发展，有争议才会促使人们进一步研究和探索，从中找出答案。无论对什么问题争鸣，双方都必须本着循证医学证据，要承认地区差异和人群差异，要进行风险与效益比较，要以整体医学为基准，整合人体各种因素进行分析才能使问题明朗化。有些问题也许经过一段时间的实践，就能验证谁对谁错，而有些问题可能长期存在争议，这时就必须从对立中求统一了。这种现象在自然界中普遍存在，"共识"也是一样，需要实践来检验，否则就不需要每3～5年就更新1次。科学本身是在探索中前进，在争论中发展的。

三、针对每一个体实行个体化治疗才是治疗成功的关键

如何提高H.pylori根除率，是临床医生最关注的问题。H.pylori能够牢固的定植于胃黏膜，是因为该菌本身有许多黏附因子，而人类胃黏膜有相应的黏附受体，因而使其牢固定植于胃黏膜进行繁衍生殖。对于H.pylori感染的处理有两个基本策略：一是杀灭或抑制H.pylori生长，主要依靠抗菌素；二是以某些抗生素以外的药物影响H.pylori定植，使其排出体外。目前对感染H.pylori的处理主要是针对杀灭H.pylori的策略，所以"共识"由1999年海南共识中推荐的7 d标准三联疗法，在经过几次"共识"更新后，至2012年井岗山共识中推荐为10～14 d标准四联疗法。随着药物的增加和疗程的延长，其副作用也随之增加，成为一个令人担心的问题。

在目前H.pylori对常用抗生素高度耐药情况下，尽管利用标准的四联疗法10～14 d的治疗，仍然会有不少患者反复治疗失败，对这些患者怎么办？还有一些必须进行H.pylori治疗，但对常用的多种抗生素过敏或因某些躯体疾病而影响治疗的患者，这些患者应该如何处理？这就要靠临床医生的经验了，对这部分患者如何实施个体化治疗尤其重要。

如何提高H.pylori根除率？除抗生素之外是否还有其他治疗途径？新近提出的"幽门螺杆菌感染治疗新路径"[5]以及"以菌制菌––益生菌在幽门螺杆菌抑制作用探讨"[6]为H.pylori感染的治疗带来了新思路和新方法。"共识"中的标准治疗方案对多数患者是有效的，但并不等于适合所有患者，对一些难治性H.pylori感染者需要采用标本兼治的综合疗法，包括黏膜保护剂、益生菌以及中医中药的治疗。新近报道1例3年内经过正规的抗H.pylori治疗10次失败的难治性患者，在釆用分段接受综合治疗后H.pylori根除成功[7]。该患者有明显的消化道症状，因而先进入第一阶段(治疗前准备)，以保护胃黏膜屏障和调整胃肠菌群入手，待症状缓解后进入第二阶段(标准治疗)，标准四联疗法10 d，然后进入第三阶段(巩固疗效)，辅以中医治疗。患者不仅成功根除了H.pylori，而且随访半年症状持续缓解。分阶段的个体化治疗是对难治性患者成功根除H.pylori的关键，而且患者得到标本兼治。

2015年美国总统奥巴马提出的精准医学计划(Precision Medicine Initiative，PMI)，本质上是以个体化医疗为基础，通过基因组、蛋白质组等技术，在人群中进行特定疾病生物标志物的分析与鉴定，从基因组成和表达变化的差异，精确寻找到疾病原因及治疗靶点，最终实现个性化精确治疗的目的，提高疾病预防与诊治的效益[8]。因此，在检测H.pylori感染的同时，进行H.pylori菌株分型，并应用医学前沿技术对毒力菌株进一步进行特定分析，把握最佳治疗效果和控制毒副作用，判断对每例感染者是否应该治疗，什么时机进行，如何选择最适宜的药物等，是我们今后对H.pylori精准治疗的方向。本期刊登的"免疫印迹法检测幽门螺杆菌分型的多中心研究" [9]一文是以免疫印迹法对H.pylori的一个初步分型，简单易行，价格低亷，对目前临床哪些H.pylori感染者必需治疗有一定的指导作用。

综上所述，对于H.pylori感染的处理至少应该形成以下理念：(1)正确理解和运用"共识"，针对不同地区和不同人群实行个性化治疗是临床医生治病成功的关键；(2)探索H.pylori治疗新路径不仅是提高H.pylori根除率和减少其治疗中副作用的宏观策略和长远目标，而且也是对H.pylori耐药性的挑战；(3)如何提高诊治水平，朝着实现精准医疗的目标而努力，乃是临床医生一个永恒的主题。

参考文献
[1]胡伏莲．幽门螺杆菌感染治疗中的问题及其处理策略[J]．中国中西医结合杂志，2010，30(3)：229–232.
[2]SuganoK, TackJ, KuipersEJ, et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis[J]．Gut, 2015, 64(9)：1353–1367.DOI：10.1136/gutjnl–2015–309252.
[3]中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组/全国幽门螺杆菌研究协作组．第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告[J]．现代消化及介入诊疗，2012，17(6)：358–363.
[4]高文，胡伏莲，成虹，等. 国产药物组成的四联疗法对胃炎及十二指肠溃疡患者幽门螺杆菌感染根除效果的前瞻性多中心随机对照研究[J]．中华医学杂志，2016，96(4)：260–264.DOI：10.3760/cma.j.issn.0376–2491.2016.04.006.
[5]胡伏莲．幽门螺杆菌感染治疗的新路径[J]．中华医学杂志，2012，92(10)：649–651.DOI：10.3760/cma.j.issn.0376–2491.2012.10.001.
[6]胡伏莲. 以菌制菌––益生菌对幽门螺杆菌抑制作用的探讨[J]. 中华医学杂志，2011，91(29)：2017–2018. DOI：10.3760/cma.j.issn.0376–2491.2011.29.001.
[7]马继征，冯硕，胡伏莲．分阶段治疗难治性幽门螺杆菌感染1例报告[J]．北京医学，2015，37(4)：332，342. DOI：10.15932/j.0253–9713.2015.4.008.
[8]CollinsFS, VarmusH. A new initiative on precision medicine[J]．N Engl J Med, 2015, 372(9)：793–795.DOI：10.1056/NEJMp1500523.
[9]董欣红，胡伏莲，高文，等. 免疫印迹法检测幽门螺杆菌分型的多中心研究[J]．中华医学杂志，2016，96(4)：265–269. DOI：10.3760/cma.j.issn.0376–2491.2016.04.007.