付丽教授：2013年乳腺癌HER2检测指南解读

小林

HER2基因扩增或其蛋白过表达是乳腺癌重要的预后及治疗指标，其过表达或基因扩增可见于15%～25%的浸润性乳腺癌。HER2异常与不良预后密切相关，其阳性可导致对三苯氧胺内分泌治疗耐药，对蒽环类及紫衫类化疗药物敏感。更重要的是，HER2 阳性是曲妥珠单抗靶向治疗的必要条件。这一治疗价格昂贵，并可能有4%的患者心脏毒性改变。因而，准确的筛选能够从治疗中获益的HER2基因扩增或蛋白过表达患者至关重要。

为了提高HER2检测准确性、重复性以及改善对曲妥珠治疗反应的预测能力， 2007年美国临床肿瘤学协会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）及美国病理医师学院（College of American Pathologists，CAP）联合发布了HER2实验室检测指南（2007年版）；这些指南对HER2检测提供了指导，但也有未明确的问题，如对临界值病例的治疗、17号染色体的改变对结果的影响等。2013年ASCO/CAP联合发布了HER2实验室检测新指南（2013年版），指南系统性的回顾了HER2检测及相关文献，提出了优化的HER2新指南。本文就该指南中对诊断标准的变化进行解读。

检测结果的简化

HER2指南编写组建议对所有浸润性乳腺癌进行HER2状态的检测，提倡将原有的检测结果（阴性、临界值和阳性）简化为两种（阴性及阳性）。这主要是基于目前尚缺少对临界值病例的处理规范，临床对于该类病例的治疗存在较大的不一致性，因此编写组剔除了临界值，将结果简化为阴性与阳性。对于处在临界值的病例，指南推荐重新检测或者更换蜡块，直至得到明确的结果（阴性或阳性）。

评分阈值的变化

新版指南将HER2阳性的诊断标准修订如下：IHC阳性的标准是＞10%的浸润性癌细胞呈现强的而完整的细胞膜棕褐着色（图1）；ISH阳性标准是平均HER2拷贝数≥6（图2）或者HER2/CEP17比值≥2（图3）。

       

       

       

HER2拷贝数和非整倍体

染色体多体是癌细胞普遍存在的遗传学特征之一。研究显示, 13%～46%的浸润性乳腺癌患者肿瘤细胞的17号染色体为非整倍体，这种遗传学改变可能与乳腺癌的不良预后有关。17号染色体多体是影响HER2基因FISH检测结果不一致性的重要因素。在CEP17增高的病例中，单纯使用HER2/CEP17比值会导致HER2/CEP17比值＜2，而判断为阴性。新指南指出，当HER2/CEP17比值＜2时，需要参考平均单细胞HER2拷贝数目决定HER2的评分。

组织学分级、类型与HER2状态的关系

当组织学1级、出现下列病理类型的浸润性癌时，HER2检测结果常常是阴性。例如组织学1级的以下乳腺癌：浸润性导管癌或浸润性小叶癌，ER和PR阳性时；小管癌(小管成分＞ 90%)；粘液癌(粘液癌成分＞ 90%)；筛状癌(筛状癌成分＞90%)；腺样囊性癌 (腺样囊性癌成分＞90%)。上述类型乳腺癌，如HER2检测结果为阳性，则视为与组织病理学特征不符合，需核实诊断或重新检测。

ISH检测中的异质性

文献报导大约有1%～30%的乳腺癌存在HER2基因扩增的瘤内异质性，HER2基因遗传异质性（HER2 genetic heterogeneity，HER2 GH）现象增加了判读HER2的主观性。2009年专家小组发表了HER2 GH的总结与指南：即定义，“如果有超过5%、但少于50%的浸润性癌细胞中HER2/CEP17＞2.2，则判读为存在HER2异质性”。而很多专家对这一补充指南指出了异议。

新指南针对上述问题，对异质性病例的判读做出了更详细的规定：①病理医生在对至少20个细胞计数之前应该扫描整个的ISH切片或使用IHC确定潜在的HER2扩增区域；②如果存在第二群细胞有更高的平均HER2拷贝数时，且这群细胞超过整个切片肿瘤细胞的10%时（通过对ISH或IHC切片的图像分析或视觉观察估算确定），应针对这群细胞中至少20个不重叠的细胞进行计数并报告；③要求对每个异质性的细胞群分别报告阴/阳性、真实的计数值（计数的细胞数、HER2拷贝数、CEP17拷贝数等）和该群细胞占所有浸润性癌细胞的比例；④即使存在异质性，但只要扩增细胞连续、均质，且占浸润癌10%以上，就应明确报告为ISH阳性。

总结与展望

        最后，指南强调了组织病理学在HER2检测结果判读中的重要性，提出在分析HER2结果的准确性时应重视肿瘤的病理学特征。同时，指出加强临床与病理的沟通有助于对HER2检测结果的正确诠释和对靶向治疗疗效的客观评价。
       

        作者：天津医科大学肿瘤医院 杨壹羚 付丽
审阅：天津医科大学肿瘤医院 付丽教授

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