NCCN 2014非小细胞肺癌指南摘录

狐仙

非小细胞肺癌预测和预后生物标记物
       几种生物标记物可以作为非小细胞肺癌（NSCLC）的预后判断和疗效预测标记物。预测生物标记物是预示疗效的生物分子；即，在对患者转归的影响中，这种生物分子与治疗之间存在交互作用。预后生物标记物就是一种可以预示患者生存（与所接受的治疗无关）的生物分子；也就是说，这种生物分子是肿瘤固有侵袭性的指标。
       预测标记物包括表皮生长因子受体（EGFR）和ALK融合原癌基因（ALK[间变淋巴瘤激酶]与其他基因[比如棘皮动物微管相关蛋白样4]的融合），以及其他生物标记物比如HER2（也称之为ERBB2）和BRAF突变，ROS1和RET基因重组，MET扩增（见美国国立综合癌症网络[NCCN]临床实践指南：非小细胞肺癌的遗传变异患者的靶向药物）。出现EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变可以预测接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗的受益情况；因此，这些突变被称为药物敏感性EGFR突变（见该讨论部分的EGFR突变）。然而，出现EGFR外显子19缺失（LREA缺失）或外显子21 L858R突变似乎不能判断NSCLC患者的生存预后（与治疗无关）。ALK融合原癌基因（即ALK基因重组）已被确定为NSCLC少部分亚组患者的预测性生物标记物（见该讨论部分的ALK基因重组和NCCN临床实践指南：非小细胞肺癌的病理评估原则）。其他基因重组（也就是基因融合）近期被确定为易受靶向治疗影响，比如ROS1、RET。
       NCCN临床实践指南：非小细胞肺癌推荐选择患者（例如，恶性腺瘤患者）进行敏感性EGFR突变和ALK基因重组检测（1类），这样这些遗传异常患者才能接受有效治疗（例如埃罗替尼、阿法替尼、克里唑替尼）（见该讨论部分的靶向治疗）。虽然很罕见，但是EGFR突变或ALK基因重组患者可具有混合性鳞状细胞组织学。因此，如果患者从不吸烟，用小活检标本进行检测，或者报告了混合性组织学，对鳞状细胞组织学检测EGFR突变或ALK基因重组是合理的。
       NSCLC患者可能具有其他遗传变异（见NCCN临床实践指南：非小细胞肺癌的遗传变异患者的靶向药物）。开发了可同时检测多种生物标记物的突变筛查检验，可检测50多个点突变，包括EGFR（http://
www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer）。然而，这些多重聚合酶链反应（PCR）系统不检测基因重组，因为它们不是点突变。ALK基因重组可用原位杂交法（FISH）检测（见该讨论部分的ALK基因重组）。下一代测序（NGS）可检测突变和基因重组组合。还确定了其他驱动突变（驱动事件）比如HER2（也称之为ERBB2）和BRAF突变，ROS1和RET基因重组，MET扩增。具有这些遗传变异的NSCLC患者可使用靶向药物，虽然FDA对这些药物规定了其他适应症（见NCCN临床实践指南：非小细胞肺癌的遗传变异患者的靶向药物）。因而，NCCN指南推荐使用多重/NGS进行遗传变异测试，确保患者接受最适当的治疗；患者可能符合进行某些靶向药物临床试验的条件。可以利用一些在线资源，这些资源描述了NSCLC驱动事件比如DIRECT（通过DNA突变库改善和增强癌症治疗）和我的肿瘤基因组（[url=http://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer]http://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer[/url]）。
       预后生物标记物包括KRAS原癌基因和核苷酸剪切修复复合体（ERCC1）的5’核酸内切酶。与无KRAS突变相比，携带KRAS突变预示NSCLC患者的生存结果较差（与治疗无关）（见该讨论部分的KRAS突变）。KRAS突变还预示铂类/长春瑞滨化疗或EGFR TKI治疗无效。与ERCC1低表达相比，ERCC1高水平预示NSCLC患者的生存结果更佳（与治疗无关）。

EGFR突变
       在NSCLC患者中，最常见的EGFR突变为外显子19 缺失[E19del（LREA缺失），见于45%的患者]和外显子21 L858R突变（见于40%的患者），二者都会导致酪氨酸激酶结构域活化，且都与肿瘤对小分子TKIs（埃罗替尼、吉非替尼和阿法替尼）的敏感度相关（见该讨论部分的靶向药物）。因此，这些突变被称为药物敏感性EGFR突变。在美国由于吉非替尼的使用限制，埃罗替尼常用于药物敏感性EGFR突变选择患者。但是如果可以的话，也可使用吉非替尼。阿法替尼是口服TKI，抑制整个ErbB/HER受体家族包括EGFR和HER2。FDA近期批准阿法替尼用于具有药物敏感性EGFR突变的转移性非鳞状NSCLC患者的一线治疗。
       这些药物敏感性EGFR突变见于近10%的白种人NSCLC患者及高达50%的亚洲患者。其他的药物敏感性突变类型包括外显子21（L861Q）和外显子18（G719X）点突变。TKI类药物耐药主要与KRAS突变和ALK基因重组有关。EGFR T790M突变可导致TKI类药物耐药，有关报告显示该突变类型见于约50%的埃罗替尼初始应答后肿瘤进展患者。然而，研究表明T790M突变也可发生于以前没有接受TKI治疗的患者。获得性耐药也与NSCLC向SCLC组织学转化相关，伴随上皮细胞到间叶细胞的过渡（见NCCN临床实践指南：非小细胞肺癌的病理评估原则）。
       DNA突变分析是一种检测EGFR状态的首选方法。有多种DNA突变检测方法可用于检测肿瘤细胞的EGFR突变情况。外显子18-21（或仅外显子19和21）的直接DNA测序是一种合理的选择；但此外还有更多敏感的检测方法可供使用。使用多重PCR（例如Sequenom公司的MassARRAY系统，SNaPshot多重系统）的突变筛查检验可检测50多个点突变，包括EGFR。NGS也可用于检测EGFR。
       药物敏感性EGFR突变E19del（LREA缺失）和L858R的预测作用已明确。携带这些突变基因的患者对埃罗替尼或吉非替尼的反应明显较佳。回顾性研究已证明，携带EGFR突变的细支气管肺泡腺癌患者，接受单药治疗后客观缓解率近80%，中位无进展生存期为13个月。一项近期的回顾性研究显示，携带EGFR突变[E19del（LREA缺失）占53%，L858R占26%，其他突变占21%]的非鳞状细胞癌北美患者，其客观缓解率达55%，中位无进展生存期为9.2个月。如果只有小活检标本（例如，不是手术切除）用于评估组织学，或组织学是混合性的，不推荐单纯鳞状细胞癌的患者进行EGFR突变检测，除非他们从不吸烟。数据显示患有鳞腺癌的患者可发生EGFR突变，在小活检标本中更难与鳞状细胞癌相区分。
       最新数据显示：埃罗替尼或者阿法替尼（取代标准一线化疗）应该用作在一线治疗之前记载为EGFR突变患者的一线系统治疗。数据表明与标准化疗相比，尽管整体生存率没有显著差异，但是EGFR突变患者使用EGFR TKI可改善无进展生存期（PFS）。
       接受埃罗替尼治疗的患者与使用常规化疗的患者相比，产生于治疗相关副作用和死亡的概率降低。在最近的Ⅲ期随机比对临床试验中，接受阿法替尼治疗的患者与接受顺铂/培美曲塞的患者相比，咳嗽，呼吸困难症状减轻，生活健康质量提高。但是，阿法替尼可能与4起治疗相关的死亡案例相关，而化疗组中没有死亡案例出现。

ALK基因重组
       美国估计约2%~7%的NSCLC患者为ALK基因重组，绝对数量约在10,000例。这些患者对EGFR-TKIs耐药，但在其它方面和EGFR突变患者相似（即为腺癌、不吸烟或轻度吸烟患者），除非他们即将成年或未成年。这部分人群中，大约30%的患者可能发生ALK基因重组。ALK重组并不是鳞状细胞癌的常规特征。虽然很罕见，但是EGFR突变或ALK基因重组患者可具有混合性鳞状细胞组织学。在小活检标本中准确检测组织学是一项挑战。因而，患者可能有混合性鳞状细胞组织学（或鳞状成分）而不是纯粹的鳞状细胞。NCCN专家
组建议：如果使用小活检标本进行组织学评估，报告了混合性组织学，或患者从不吸烟，则必须进行ALK重组测试。FDA批准一项分子诊断测试（使用FISH）用于检测ALK重组，这是使用克里唑替尼治疗的先决条件。研究显示：免疫组织化学可用于筛查ALK重组，如为阳性，完成FISH分析以确认ALK阳性。NGS也可用于评估ALK重组的存在性。
       克里唑替尼—一种ALK，ROS1和MET酪氨酸激酶的抑制剂—FDA批准用于局部晚期和转移性NSCLC、发生ALK基因重组（即：ALK阳性）的患者([url=http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202570s006lbl.pdf]http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202570s006lbl.pdf[/url]）。近年来，克里唑替尼在用于晚期NSCLC、发生ALK重组的患者时，获得了非常高的反应率（＞60%）。克里唑替尼具有相对较低的副作用（即：眼病，水肿及肾功能突变）。但是，一些患有致死性肺炎的患者不应使用克里唑替尼。尽管使用克里唑替尼后疾病继续进展的平均时间小于1年，但使用克里唑替尼患者的症状（咳嗽、呼吸困难、疼痛）都迅速得到了改善。更新的ALK抑制剂正在研发中。随机Ⅲ期试验将克里唑替尼与标准二线化疗（PROFILE-1007）和标准一线疗法进行了比较。使用克里唑替尼的二线疗法与单剂疗法（多西他赛及培美曲塞）相比，PFS和反应率有明显改善。
       EGFR突变和ALK基因重组通常互相排斥。因而，不推荐埃罗替尼（或吉非替尼）用作服用克里唑替尼但复发的ALK重组患者的二线治疗（见NCCN临床实践指南：非小细胞肺癌的二线治疗）。对服用克里唑替尼但疾病仍进展的患者增添二线治疗的新原则（见NCCN临床实践指南：非小细胞肺癌）。

KRAS突变
       数据显示，在北美人群中，大约25%的腺癌存在KRAS突变；KRAS是最常见的突变。KRAS基因突变率与吸烟有关。在其突变形式中，组成性激活能够转化永生化细胞，促进细胞增殖和存活。KRAS基因突变状态是生存的预后指标。携带KRAS基因突变的患者生存期短于KRAS野生型者。KRAS突变状态还是EGFR-TKIs治疗的疗效预测指标；但是，它似乎与化疗疗效无关。EGFR和KRAS突变似乎相互排斥。虽然MEK抑制剂正在进行临床试验，靶向治疗目前不用于KRAS突变患者。
            摘自：NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology Non-SmallCell Lung Cancer Version 3. 2014
            本文编译：《临床实验室》王小茜、张凯
            （版权归NCCN所有，本文仅供内部参考学习）

oevko

谢谢楼主！