肺癌诊断分类与实验室诊断进展

银狐

       中华胸心血管外科学会肺癌学组组长 首都医科大学肺癌诊疗中心主任——支修益，1978年考入北京第二医学院，毕业后分配在北京胸部肿瘤医院胸外科工作。2002年11月从美国研修回国后调入首都医科大学宣武医院担任胸外科主任，2003年创建成立首都医科大学肺癌诊疗中心并任中心主任。从事肺癌外科30余年，重点从事肺癌早诊早治、肺癌微创手术、多学科综合治疗和转化医学研究，在我国肺癌防治和胸外科领域享有很高学术地位和盛誉。
目前担任：
首都医科大学肺癌诊疗中心主任 宣武医院胸外科主任
首都医科大学第一临床医学院 胸外科教研室主任 肺癌实验室主任
首都医科大学胸心血管外科学系学术委员副主任委员兼胸外科学组组长
首都医科大学肿瘤学系任第一届和第二届系务委员会副主任兼肺癌学组组长
学术任职：
       北京医师协会副会长，北京医学会胸外科学会主任委员兼肺癌学组组长，中华胸心血管外科学会常委兼肺癌学组组长，中国医师协会胸外科医师协会常务副会长，中国癌症基金会控烟与肺癌防治工作部主任，中国医院协会医疗技术应用管理分会常务副主任委员，中国肺癌防治联盟副主席，中美肺癌临床试验联盟主席，国际华人胸腔外科学会副会长，国际肺癌研究协会肺癌筛查与胸外科专家委员会理事。国家卫计委《原发性肺癌诊疗规范》和《胸外科临床路径》专家编写组组长，中华医学会《肿瘤研究与临床杂志》、《中国现代医学杂志》、《中国医学工程》和《结核病与肺部疾病杂志》副主编，《中国肺癌杂志》、《中华胸心血管外科杂志》、《中国胸心血管外科临床杂志》、《临床肿瘤学》、《中国肿瘤临床》、《实用肿瘤学》、《中国肿瘤》、《癌症进展》、《中华解剖与临床杂志》、《Journal of Thoracic Cancer》、《Chinese Journal of Cancer Research》、《Journalof Thoracic Disease》和《中德临床肿瘤学》等20多个学术刊物的常务编委和编委。

       随着吸烟人群上升、人口老龄化进程加剧、城市现代化进程和农村城市化进程加快，以及日趋加重的空气与环境污染和人们的不良生活方式，肺癌的发病率和病死率在不断升高，其在全球人口中的死亡率已上升至所有肿瘤的第一位1。根据《2012年中国肿瘤登记年报》的数据显示，在中国，肺癌发病率在所有肿瘤的发病率中，男性肺癌居首位，占全部恶性肿瘤的21.91%；女性居第二位，占全部的13.71%。肺癌死亡率男女均居首位，男性肺癌构成比占27%，女性占22%。
       目前，在肺癌高发地区和高危人群中开展的肺癌的筛查项目主要依靠胸片和胸部CT等影像学检查，临床肺癌诊断金标准是依据细胞学或病理学诊断。由于肺癌筛查项目的局限性和筛查阳性患者活检率的依从性，我国临床早期肺癌的确诊率小于20％，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的整体5年生存率依然低于15％, 小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的2年生存率小于5%。如果更多的肺癌患者能在Ia期被诊断，那么5年生存率可提高到90%2以上。肺癌早期缺乏有效的筛查和诊断工具，肺癌晚期缺乏有效的治疗手段成为其致死率高的两大主要原因。因此，早期发现、早期诊断、早期治疗是提高肺癌临床疗效和患者生存率的关键3。
       肺癌的发生、发展和转归过程具有一定的异质性和复杂性，可通过多种肿瘤标志物表达。肺癌肿瘤标志物检测具有较高灵敏性，血液标本易获取和无创等优点。理想的肿瘤标志物应具备高灵敏度、高特异度，能够反映肿瘤进展、复发和预后，在体液中浓度变化可以帮助医生判断疗效和预后。由于目前应用的血清标志物在肺癌中表达的阳性率和诊断价值各不相同，且尚无单一肿瘤标志物具备以上特点，可根据不同肺癌标志物诊断的互补性，联合多种肿瘤标志物检测可以更好地提高肺癌诊断和鉴别诊断效率。最佳的肿瘤标志物及组合在癌症的不同病理类型和不同的临床分期都可能重新组合4,5,6。肿瘤标志物（Tumor Marker，TM）的异常往往早于影像学的改变，且其检测为非侵袭性方法，简单易行，对肿瘤的辅助诊断和鉴别诊断、疗效观察、复发监测以及预后评价具有一定的价值7。不但有助于癌症的早期诊断、病理类型的判断和临床分期，更重要的是能够评估治疗效果和预后，并指导个体化治疗。
       目前，美国临床生化委员会（National Academy of Clinical Biochemistry，NACB）和欧洲肿瘤标志物专家组（European Group on Tumor Marker，EGTM）推荐常用的原发性肺癌标志物有癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA），神经特异性烯醇化酶（neurone specific enolase，NSE），细胞角蛋白片段19（cytokeratin fragment，CYFRA21-1）和胃泌素释放肽前体（Pro-gastrin-releasing peptide，ProGRP），以及鳞状上皮细胞癌抗原（squarmous cell carcinoma antigen，SCC）等8-10。

肿瘤标志物在原发性肺癌中的临床应用
1 辅助诊断和鉴别诊断
       肺癌的临床诊断可根据需要检测肺癌相关的肿瘤标志物，协助原发性肺癌辅助诊断及鉴别诊断，并有助于判断肺癌的可能病理类型。
1.1 小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）
       有研究结果显示，如NSE在SCLC明显增高，对广泛期小细胞肺癌患者有较好的诊断作用11-13。Schneider等14的研究发现，血液中NSE的水平与小细胞肺癌分期密切相关，浓度随肿瘤进展而升高。在鉴别良性肺部疾病和SCLC方面，NSE的ROC曲线下面积为0.94，高于proGRP（AUC=0.84）和CYFRA21-1（AUC=0.88）。在Molina等15的研究中，对SCLC和NSCLC的鉴别上，ROC曲线显示proGRP的AUC为0.854，高于NSE的0.822。Shibayama等16对114例SCLC、142例非小细胞肺癌、103例肺良性疾病患者和108例正常人的血清NSE和ProGRP浓度进行了研究，发现ProGRP和NSE对SCLC的诊断敏感性分别为64.9%和43.0%（P<0.01），特别对于局限期SCLC，ProGRP更显示出明显的优势（56.5% vs 20.3%，P<0.01），是诊断SCLC的理想指标。多项研究证实，NSE与ProGRP联合应用可提高SCLC的诊断率17-20。Okusaka等18在一项对SCLC病人在化疗前后进行一系列肺癌标志物动态变化的评估研究中发现，NSE与ProGRP联用可以将诊断灵敏度从70%和70%提高到91%，准确率保持在80%，证明指标联用对早期检出有重要意义。
1.2 非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）
       在NSCLC患者的血清中CYFRA21-1明显升高，一般认为其对肺鳞癌有较高的敏感性21。Schneider等14的研究数据显示，CYFRA21-1可以有效鉴别良性肺部疾病和NSCLC，ROC曲线下面积为0.91，高于proGRP（AUC=0.39）和NSE（AUC=0.80）。Molina等13的研究结果显示，SCC、CEA浓度升高也有助于肺癌的诊断，但单独升高对NSCLC诊断的意义不大。若将NSE、CYFRA21-1、ProGRP、CEA、SCC等指标联合检测，可提高鉴别SCLC和NSCLC的准确率，并降低漏检率。Molina等在另一项对NSCLC患者肺癌血清标志物检验效能的研究中，分别对各种标志物和它们的不同组合进行评价，发现CYFRA21-1和CA125联合使用时，对NSCLC诊断灵敏度最高，而且在发生转移的患者中更具优势22。
       无论是SCLC还是NSCLC，在治疗前（包括手术前、化疗前、放疗前和激素内分泌治疗或生物治疗前）均需要进行首次的肿瘤标志物检测，选择对患者最为敏感的2～3种肿瘤标志物作为治疗后观察指标7。
2 疗效观察
       患者在接受首次治疗后，根据肿瘤标志物半衰期的不同可再次进行检测。再次检测可在大于血清半衰期（大多数肿瘤标志物的半衰期是15~20天）的间隔进行两到三次的连续检测。手术前增高的肿瘤标志物在肿瘤完全切除后应可回复到参考区间内（或下降90%以上），这种状况提示治疗有效；否则可能提示肿瘤切除不完全或已发生转移。
       Okada等23对1000名临床I期的NSCLC患者手术前后的CEA水平进行分析，结果显示，术后高CEA水平的患者的5年生存率与CEA正常的患者相比从75.2%下降至53.8%（P<0.0001），而且CEA越高生存率越低，即使CEA在正常范围内亦是如此。此项研究认为，CEA是对手术完全切除的I期NSCLC患者进行预后评估最好的预测指标之一。
       在Shibayama等16的研究中，SCLC患者在接受化疗后，高NSE水平的患者的完全缓解率为18.5%，远远低于NSE水平正常的患者的61.7%。5年生存率则从NSE正常的27.5%降至高NSE的3.7%。NSE较之前升高提示预后不良，或生存期较短。Hirose等24对178例SCLC患者在化疗前后进行了血清ProGRP和NSE水平的研究。结果显示，化疗有效后复发患者123例，其中103例患者治疗前血清ProGRP和/或NSE水平升高，对于没有复发的患者，均未观察到血清ProGRP和NSE水平的升高。Wojcik等25的临床研究数据显示，在接受5期化疗的SCLC患者中，血清proGRP水平随治疗的深入而逐步降低，而NSE，CYFRA21-1水平则呈无规律波动。多项研究17-20证实，NSE与ProGRP联用可以有效地评估SCLC患者化疗疗效，同时对生存期的预测作用优于
单项。
       Ardizzoni等26对107例晚期NSCLC患者化疗前后血清学检测指标进行分析后发现，在接受治疗后，血清CYFRA21-1和CEA下降与影像学结果一致。如下降>20%则可认为化疗有效。在另一项研究27中，2063例NSCLC患者的meta分析结果显示，CYFRA21-1浓度高的患者生存期低于正常浓度的患者，这可作为一项独立预后因素。
3 复发监测及预后评价
       《肿瘤标志物的临床应用建议》中建议患者在治疗开始后3年内应每3个月检测1次肿瘤标志物；3～5年内每半年1次；5～7年内每年1次7。随访中若发现肿瘤标志物明显升高（超过首次随访值25%），应在1个月内复测1次，如果仍然升高，则提示很可能复发或存在转移。此提示常早于临床症状和体征的出现。
       NSE对SCLC的复发有较好的预测价值。在Okusaka等18对肺癌患者化疗随访的研究中，超过50%的患者复发时NSE水平升高（定义：连续两天NSE升高水平较前次测定增加>10%，或一次测定较之前增加>50%）。该研究的数据显示，ProGRP同样对SCLC患者复发有较好的预测作用，94%的患者在复发时ProGRP水平升高，且升高的平均时间点较临床复发早35天，而NSE可作为SCLC患者复发后生存期的独立预测指标，复发时血清NSE水平升高的患者较正常水平的患者生存期明显缩短（6个月vs14个月，P<0.001）。Sunaga等19通过对127名原发性肺癌患者的随访发现，局限期病人和治疗后proGRP水平与治疗前水平比值小于50%的病人可以获得更长的生存期。ProGRP对SCLC患者的预后也有一定的评估作用22，但对生存期的预测优势不显著16。
       对于NSCLC患者，术后CEA水平仍升高则强烈提示预后不良，应密切随访23。Chen等28的研究中，治疗前TPS（组织多肽特异性抗原）和CYFRA21-1二者都升高的NSCLC患者的生存期平均为5.4个月，明显短于两者都正常的患者和仅一项升高的患者（生存期分别为16.5个月和11.4个月）。
在肺癌血清标志物的应用上应注意以下两个问题：
       ① 患者肿瘤标志物检测结果与所使用的检测方法密切相关，不同检测方法得到的结果不一定能直接比较，可能会产生错误的医疗解释。在治疗前后和随访过程中，应尽可能采用同一方法和试剂。如果检测方法变动，必须使用原检测方法同时平行测定。
       ② 将仪器或试剂公司提供的参考值仅仅作为参考，各实验室应研究所使用的检测方法的参考区间对于各自患者人群的适用性，必要时建立适当的参考区间。每个患者对各种标志物均有各自不同的基础水平，可做为观察期中不同时间或治疗前的基线值，分析相对于此基线值的动态变化水平具有重要的临床价值，比采用已建立的参考区间上限作为诊断标准更敏感7,10,29。
       现代的诊断手段包括影像学技术、导航技术以及三维四维成像技术等将病灶定位，明确病灶周围的供血情况等等，利用外科手段将病灶准确地切除干净，并且损伤更小。肺癌的治疗从以外科为主的综合治疗进展到目前需要更好地进行多学科的合作，进行综合性的治疗，使患者得到更好的治疗效果。

参考资料：
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                                                                                摘自定向点金《临床实验室》杂志2014年第四期
                                                                                                           编辑：范伟伟