指导心力衰竭的治疗，孰更胜一筹——临床判断还是NT

扬雷

       利钠肽[脑钠肽（BNP）或N末端B型脑钠肽前体(NT-proBNP）]对于疑诊急性心力衰竭患者的诊断是目前最好的生化标记物，有助于心力衰竭的早期诊断、鉴别诊断以及对心力衰竭严重程度的评估。2013年美国美国心脏协会／美国心脏病学会心力衰竭指南将NT-proBNP在急性/慢性心力衰竭的诊断和预后评估中作为了Ⅰ类推荐。但对于它在心力衰竭治疗中的指导作用，并没有明确说明利钠肽指导的治疗可以改善预后，仅是解释有利于部分结构性病因明确的心力衰竭患者达到指南导向的药物治疗，且作为Ⅱ类推荐，其原因是因为临床随机试验结果不一致。
        目前，对于慢性心力衰竭的药物治疗策略及其剂量基本依赖于临床判断，主观性太强。如果利用生物标记物检测指导个体化治疗，其可用性强，评估简单客观，又是非侵入性，将是理想方式，因而近年来得到了广泛的研究。早期的BATTLESCARRED、PROTECT等研究支持利钠肽指导的心力衰竭治疗可以减少心血管事件及降低死亡率、并改善患者生活质量。另有很多研究发现NT-proBNP等指导的治疗并没有改善预后，甚至因为追求NT-proBNP的降低加大药物剂量反而导致并发症增加。如TIMI-CHF研究发现，75岁以上的心力衰竭患者，NT-proBNP指导的治疗不良事件明显增加。因此NTproBNP指导的心力衰竭治疗是否获益还缺乏明确证据的同时，又使临床对其指导治疗带来的安全性引起了担忧。
       最近在ESHF杂志上连续发表了两篇有关NT-proBNP指导心力衰竭治疗的论文，其中一篇是对比临床判断指导和NT-proBNP指导治疗的心力衰竭患者的预后（Northstar研究），另一篇则是TIMI-CHF的再次回顾分析，探讨NT-proBNP指导的心力衰竭治疗是否会给老年人带来安全忧患。Northstar研究纳入了丹麦公立医院心力衰竭门诊就诊的收缩性心力衰竭患者，随机分为临床管理组和临床管理+ NT-proBNP监测组，并以NT-proBNP＞1000 pg/ml作为入选标准，平均随访2.5年。研究的主要终点是包括全因死亡和心血管病住院（心力衰竭加重、心肌梗死、卒中、心脏性晕厥、高血压、不稳定型心绞痛和心律失常）的复合事件。结果发现，增加监测NTproBNP水平并没有引起药物治疗策略的改变，也未能改善患者的预后，与PROTECT等的研究结果完全不一致。对于安全性问题，TIMI-CHF也给予了明确回答，该研究共选入选了495例慢性心力衰竭的患者，入选标准为年龄≥60岁，左心室射血分数≤45%，纽约心功能分级≥Ⅱ级，NT-ProBNP＞400ng/L（＜75岁），NT-ProBNP＞800 ng/L（≥75岁），随机分为NT-ProBNP指导治疗组和症状指导治疗组。药物治疗根据指南进行调整，以降低患者心力衰竭症状的分级或者降低NT-ProBNP的数值为目的，共随访18个月，观察NT-ProBNP指导的高强度药物治疗是否会增加不良事件的风险。结果令人欣喜，尽管没有改善老年患者的预后，却也没有发现老年人群中相关不良事件的增加。综合这两篇新近发表的论文以及以往的研究结果，我们不足以得出明确的结论，即NT-proBNP指导的心力衰竭治疗是否可以改善患者的预后，但也不能否定其指导作用，其安全性似乎也不值得太过忧虑。首先，我们可以看到，在大多数临床研究中，NT-proBNP指导的心力衰竭治疗获益明显并且预后得到改善。一些荟萃分析显示，可以降低20%～25%的死亡率，原因是NT-proBNP指导的治疗能更加贴近指南推荐的药物策略和药物剂量，这也正是真实世界中难以做到的重要治疗；其次，心力衰竭的治疗不同于高血压或高血脂，没有一个靶目标，NT-proBNP的监测可以减少盲目性，使有些心力衰竭患者的治疗更加符合个体需要，尤其是一些相对年轻的患者在病情隐蔽时得到了强化治疗，这也正是指南给予了Ⅱa类推荐的原因。不同的研究出现结果不一致的原因是多方面的，首先是影响心力衰竭预后的因素很多，作为生物标记物之一的NT-proBNP并不能反映所有的病情；其次影响NT-proBNP水平的因素很多，年龄及伴随的其它疾病也影响其对病情的评估；再则就是不同的研究的研究对象差异较大，阳性结果的研究其患者人群的年龄相对偏小，而且常常将肾功能不全等合并症排除在外，而阴性结果的研究对象往往年龄较大，且多并发肾功能不全、严重贫血等疾病。所以TIMI-CHF研究结果的亚组分析发现，75岁以下的心力衰竭患者能够明显获益，而75岁以上者没有获益，不良事件却有所增加，其实不良事件增加的原因主要应归罪于并发症和年龄本身，而非NT-proBNP的监测。其后的研究也进一步证明，尽管高龄患者不一定获益，但至少不存在安全担忧。
       尽管如此，目前有些问题仍不可回避，例如如何界定心力衰竭患者NTproBNP的靶目标值？临床治疗如何达到这个靶目标，血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂、阻滞剂，调节哪个更重要？如果依然是要按照指南来调节，监测NT-proBNP岂非多此一举？NT-proBNP并不能反应肾素-血管紧张素系统及交感系统的活性，心力衰竭患者监测NT-proBNP足够吗？射血分数正常的心力衰竭患者的心力衰竭患者采用NT-proBNP的指导是否能获益？总之，目前没有明确的证据显示NT-proBNP指导的治疗能够获益，还需要更多更大规模的研究以明确利钠肽的指导价值。因此，对于心力衰竭治疗最好的指导仍然是严格遵循指南的推荐。
                                                                              作者：潘国忠 北京中医药大学东直门医院东区心内科