人群25

晨曦

       近些年，随着对维生素D（vitamin D）作用研究的深入，发现维生素D具有越来越多的生物学效应，其涉及的功能从最初的调节钙磷代谢扩展到影响细胞增殖分化、细胞凋亡、免疫调节、基因组稳定性、神经发生等。甚至很多专家认为应该把维生素D（特别是有生物学活性的1,25（OH）2维生素D）作为激素来看待，而不是常规的营养性的维生素。维生素D缺乏人群罹患骨质疏松、肿瘤、糖尿病、心衰和精神等疾患的风险明显增加。针对目前中国人群维生素D水平现状，在人群中普及维生素D的知识，通过了解自身25-OH维生素D水平，促进大众的健康生活习惯。
1. 维生素D缺乏与多种疾病的发生和发展的关系概述
       维生素D在骨代谢中具有重要作用的认识已久，维生素D缺乏时可导致儿童佝偻病和成年人软骨症，老年人和绝经期妇女维生素D缺乏则骨量丢失更严重从而易发生骨折。越来越多的流行病学和实验室证据表明，维生素D缺乏是罹患肿瘤、心血管疾病、自发免疫性疾病和精神疾病等常见多发疾患的危险因素，孕妇维生素D缺乏将增加其妊娠不良结局风险。维生素D可以抑制肿瘤的发生和侵袭，维生素D缺乏与结肠癌、前列腺癌和乳腺癌的关系尤为明显[1,2]。淋巴细胞等多种免疫细胞可通过自分泌产生1α,25（OH）D，1α,25
（OH）D通过结合淋巴细胞上的VDR后可以调节其基因表达，影响免疫功能，维生素D缺乏人群糖尿病、心血管病、多发性硬化症发病率明显升高[3]。维生素D作为一种免疫抑制物可以抑制异常的免疫反应导致的疾病，出生队列调查表明给予儿童补充维生素D可使罹患1型糖尿病的风险降低80%，有佝偻病的患儿罹患糖尿病的风险要比维生素D补充儿童高3倍[4]。早期心衰患者体内维生素D水平比正常人明显偏低[5]，虽然尚未证实其因果关系，但是维生素D水平与肥胖、高血脂等心衰的危险因素呈负相关。CYP27B1在胎儿和成年人大脑的神经元细胞和胶质细胞均有表达，特别是在黑质、视上交叉、下丘脑旁室表达较高，同时VDR存在于脑部的下丘脑、脑桥、基底节、海马等部位而且在发育中的大脑高表达，提示维生素D对大脑的发育和功能具有重要作用[6]，一些神经疾病和精神疾病如阿尔茨海默病、精神分裂症、自闭症的患者维生素D水平明显偏低。
       维生素D缺乏所导致的疾患以慢性病为主，而且多数是在中国当前流行的主要慢性病。随着人口老龄化，有骨质疏松风险的潜在人数不断增加，心血管疾病、肿瘤、糖尿病在中国居民死因中占的比重逐年上升，神经和精神疾病的发病率也逐年在升高，随之带来的疾病负担不断增加，造成人群生命年损失、生活质量下降和严重的经济负担，甚至影响劳动力人口健康[7]。由于这些慢性疾患缺乏特异治疗方法，治疗效果有限，控制慢性疾患的策略应重在预防，特别是做好一级预防和二级预防。维生素D缺乏作为慢性病的一项重要的危险因素，给予缺乏人群补充适量维生素D和及时发现维生素D缺乏或不足个体是健康促进的重要内容之一。
2. 维生素D的生理作用与代谢
       维生素D是维持人体健康必不可少的营养素，其作为细胞核类固醇超家族激素成员最早被发现的功能是可预防儿童佝偻病。随着研究的深入，发现维生素D具有更为广泛的生理作用。目前将维生素D的生物学效应分为两类：一是调节钙磷代谢为代表的经典作用；另一类是除钙磷代谢外的其他作用称为非经典作用或者旁路途径，包括调节细胞增殖分化、调节细胞凋亡、参与过氧化反应、参与免疫炎症反应、影响情绪健康和维持基因组稳定等众多重要的生理作用以及相关病理发生机制。维生素D与细胞核上维生素D受体（VDR）结合后可影响众多基因的表达[8]，VDR在肾脏、免疫细胞、骨骼等细胞广泛表达，维生素D不仅功能多而且作用靶器官广。
       人体内的维生素D主要来源于膳食和紫外线光照皮肤后合成，由肠道吸收以及皮肤合成的维生素D （ 主要包括维生素D 2 -ergocalciferol和维生素D3-cholecalciferol）进入肝脏后被肝脏内的25-羟基酶（CYP2R1）代谢转化为25(OH)D，25（OH）D则由肾脏内的1α羟基酶（CYP27B1）和24R羟基酶（CYP24A1 或 CYP24）分别转化为维生素D的活性代谢物1α,25（OH）2D 和24R(OH)D。1α,25（OH）D的活性比24R（OH）D强，是维生素D代谢最主要的活性形式，由肾脏分泌后进入血液循环。同时1α,25（OH）2D也是一种自分泌激素，1α羟基酶在成骨细胞、单核细胞、巨噬细胞、乳腺癌、神经细胞、胰岛细胞、结肠癌细胞等肾外细胞有表达，25（OH）D在这些细胞内可直接被相关酶代谢为活性形式且不受经典的钙磷激素调节[9]。25（OH）D在体内相对1α,25（OH）D较为稳定，由于1α,25（OH）D可由细胞自分泌，25（OH）D被认为是衡量人体内维生素D水平的重要指标。值得注意的是，人体内维生素D的另一重要来源维生素D2（ergocalciferol）的代谢过程与维生素D3基本相似，其活性代谢物也与1α,25（OH）D3具有类似的生物活性，补充足量维生素D2后人血清中25(OH)D2浓度可超过100nmol/L[10]，在构成维生素D水平中占重要作用。因此，在估量人体维生素D水平时应同时包含25(（OH）D2和25（OH）D3的25-OH总维生素D的值作为评估维生素D水平是否充足的标准。根据2011年美国内分泌专业委员会最新发表的有关于维生素D的临床指南第二节提示，包括孕妇及哺乳期、婴幼儿等各年龄段的人群都推荐其血清25-OH维生素D最佳水平（optimal level）在30ng/mL以上[11]。
3. 中国各人群维生素D水平状况
       全球研究维生素D的著名学者Holic教授带领的研究组经过多年的研究于2005年发表文章认为人体血液中25(0H)D≤20ng/ml(50nmol/L)为缺乏deficiency，25(0H)D在21～29ng/ml为维生素D相对不足inficiency，25(0H)D≥30ng/ml为维生素D充足sufficiency[13]。另外2006年也有研究组经得到同样的结果—30ng/mL是最佳维生素D水平，文章中他们同时归因了包括骨代谢疾病在内的众多与维生素D缺乏有关的疾病，如肿瘤，牙周感染等疾病。按Holic等人的提出的标准，中国老年人群维生素D水平普遍偏低，25（OH）D平均水平为14～16ng/ml,维生素D不足者占83%～93%，其中有约30%严重不足，随着老年人年龄的增加维生素D水平不断降低，在冬春季节维生素D缺乏最为明显[14,15]。婴育儿、儿童和绝经期妇女人群维生素D水平亦不高，缺乏或不足所占比例达30%～80%，即使是在阳光充足的高原地区25（OH）D<25nmol的青少年比例甚至占到23%～44%[16]，在国外阳光充足的地方也存在着维生素D水平低的情况[17]。在国外一般人群（年龄20～40岁）维生素D水平并不乐观，在欧洲的一项调查显示40%～80%的成年人25（OH）D＜50nmol/L[18]。关于中国这一年龄人群维生素D水平的调查数据较缺乏，但我们也发现一些国内发表的文章所做的调查其采用的标准往往也是将30ng/ml做为最佳维生素D水平来推荐，如2011年出版的《中国人群骨质疏松防治手册2011版》。由于食物来源的维生素D十分有限，同时随着这一年龄阶层的人群生活习惯（熬夜多）和工作方式（长期室内工作），暴露于自然阳光中的机会逐渐较少，因此应该重视该财富创造人群的维生素D状况。
4. 人群维生素D水平检测的重要性与重点筛查人群
       由于维生素D具有广泛而重要的生物学作用以及缺乏时明显增加各种疾患的风险，加之中国人群维生素D普遍缺乏的现状，所以有必要在中国人群中开展维生素D水平的常规检测工作，特别是对重点人群应进行维生素D水平的筛查，以便为个体补充维生素D提供剂量参考。近些年随着认识的不断加深，广大医务工作者和社会公众逐渐认识到维生素D的重要性，给予儿童食品强化补充维生素D在预防佝偻病方面取得了显著成效，老年人群适当补充维生素D也不断得到了医务人员的认同。尽管如此，儿童和老年人群维生素D缺乏或不足显现仍然非常普遍，其它需要补充维生素D的人群还没有得到足够关注，其原因在于目前中国尚未普及人群维生素D水平的检测，导致医务人员无法准确识别维生素D缺乏或不足的个体，公众在无实验室检测证据情况下一般也不愿意补充维生素D或者补充不足。维生素D水平不足时一般无明显易识别的临床表现，目前多数情况下，只有在出现了维生素D可能缺乏症状时才主动检测维生素D水平，达不到疾病一级预防和二级预防的要求。以下人群应列为维生素D水平筛查检测的重点对象：老年人、婴儿、儿童青少年、妊娠妇女、围绝经期及绝经期妇女，乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌等肿瘤患者及家族史者，肾病、糖尿病、自发性免疫疾病、肝病等慢性病患者，长期室内工作者。补充适量维生素D带来的成本效益、成本效果非常显著。欧美国家的多项队列研究表明，人群补充700～2000IU/d维生素D将大大减轻疾病和经济负担，罹患1型糖尿病、髋骨骨折、肿瘤、季节性流感和普通感冒的相对危险度是未补充或补充量低于400IU/d的0.22-0.74，可节省在肿瘤、2型糖尿病、骨质疏松性骨折、心衰、感染性疾病和自发性免疫疾病的直接和间接医疗花费16.7%[19]。
5. 普及人群维生素D检测的合适方法
       检测人血液中25（OH）D方法有免疫法和色谱法两大类。色谱法灵敏度和精确度均较好，可以分别检测出25(OH)D2和25(OH)D3的含量，但是需要特定的检测设备，费用较高，检测时间较长，而且需要熟悉仪器的有经验技师操作才能得到准确的结果。目前国内外临床采用往往采用免疫法检测，包括放免，ELISA或全自动化学发光。放免法由于其固有的潜在污染的问题，临床已经被广泛淘汰。ELISA手工操作结果会受到人为干扰。采用全自动化学放光检测的免疫该类方法操作简便自动化程度高，精确度和灵敏度均可满足要求临床的要求。但所需要注意的是，早先的采用维生素D结合蛋白的VDBP法由于会受到内源性维生素D结合蛋白的影响，其灵敏度和特异性都远不及近年来得到认可的采用25-OH维生素D特异性抗体来结合进而检测的真正免疫方法。根据全球维生素D检测的权威第三方机构DEQAS（(Vitamin D External Quality Assessment Scheme)的信息，多年以来作为25-OH维生素D免疫方法检测的创造者索灵公司的全自动化学发光检测平台占有全部客户的约一半以上。
       维生素D缺乏会严重影响居民健康，中国居民人群维生素D水平普遍偏低，有必要在中国人群中普及维生素D水平的检测，特别是对重点人群应进行维生素D缺乏或不足的筛查。加强维生素D检测和健康促进教育将会有助于维生素D水平检测的普及，从而可获得更多的健康收益和社会经济效益。
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                                                                            索灵诊断医疗设备（上海）有限公司 江阳供稿
                                                                           摘自定向点金《临床实验室》杂志2014年第一期
                                                                                                     编辑：范伟伟

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