联合检测多项指标在类风湿关节炎诊断中的应用进展

财小弟

                                                                                                    王丽琴1，王钢2，王佳2，王涛2
                                                                                    1．甘肃中医学院， 2．甘肃中医学院附属医院
       摘要: 类风湿关节炎( RA) 是一种常见病，患病率高，病程长，致残率高，严重危害人类健康。联合检测抗环瓜氨酸肽抗体、C 反应蛋白、血沉及类风湿因子对RA 的诊断治疗有重要的临床意义，抗环瓜氨酸肽抗体对RA 的诊断具有较高的敏感性和特异性，有助于病情判断和活动性检测，提高RA 的检出率，降低漏诊率。
       关键词: 多项指标; 类风湿关节炎; 临床应用

       类风湿关节炎( Rheumatoid Arthritis，RA) 是一种病因未明的以对称性多关节病变、关节滑膜病变为主的慢性、全身性、自生免疫性疾病，主要特征是进行性和破坏性关节病变。其病变发生在滑膜，累及关节软骨、韧带、肌腱及全身组织，引起关节肿胀疼痛，继而软骨破坏、关节间隙变窄，缠绵难愈，晚期关节强直、畸形，功能活动障碍，最终致残。RA 病程长，病变复杂，致残率高，严重危害人类健康，有“不死之癌症”之称。我国的患病率约为0.2% ～ 0.4%［1］，因缺乏特异性治疗，所以致残率高，对患者的生理功能、心理功能、社会活动和日常生活等带来不良影响，严重影响患者的生活质量。现行的RA 诊断标准缺乏特异性实验室指标，易导致误诊和漏诊，人们一直在寻找特异、敏感的实验室指标以助诊断。近年来，RA 特异性自身抗体的研究取得了很大进展，联合检测抗抗瓜氨酸肽( CCP) 抗体、C 反应蛋白( CRP) 、血沉( ESR) 及类风湿因子( RF) 对RA 的诊断治疗有重要的临床意义，可RA 诊断的准确性。
1 RA 特异性自身抗体的研究进展
       RA 是一种常见的以关节慢性炎症为主的多系统自身免疫性疾病，发病后若治疗不及时，用药不规范，后期即可出现不可逆的关节软骨破坏，造成关节永久性的畸形，致残率相当高，所以临床上及早准确诊断及治疗尤为重要。早期使用DMARD 药可望延缓病情进展，降低致残率。但是由于RA 早期的临床表现常不典型，使得RA 早期诊断比较困难。近年来，RA 特异性自身抗体的研究取得了很大进展。1998 年schellekens ［2］首次证实含瓜氨酸的肽序列是抗核周因子( APF) 、抗角蛋白抗体( AKA) 等抗体的共同抗原决定簇，可用ELISA 方法检测抗瓜氨酸肽抗体。抗－CCP 抗体主要为IgG，也发现有抗－CCPIgM 和IgA。这些亚型的分布特征取决于免疫细胞抗体的生成及其所包含的人类白细胞抗原( HLA) ，RA 患者的基因素质与某些HLA
基因型有关。2000 年schellekens 等报道用人工合成CCP作为底物检测抗CCP 抗体对RA 诊断具有更高的敏感性和高度特异性，并将这几种自身抗体归为瓜氨酸相关自身免疫系统。目前，抗－CCP 抗体在国内正逐步广泛应用于临床。国内相关学者分析报道［3］，抗－CCP 抗体联合RF 检测RA 优于单独检测，且在RA 患者体内无性别差异。
2 各项指标的临床意义
       2．1 常用实验室指标  目前临床上常用的诊断标准主要依靠临床表现，X 线检查以及类风湿因子的检测。近年来，RA 早期的实验室诊断一直是国内外学者的研究的热点，其实验室指标有类风湿因子( RF) 、血沉( ESR) 、C 反应蛋白( CRP) 、抗环瓜氨酸肽( CCP) 抗体、C 反应蛋白( CRP) ，抗类风湿相关角蛋白抗体( AKA) ，抗核周因子( APF) ，血清免疫球蛋白( IGG) ，补体C3，C4 等。多数活动期患者有轻至中度正细胞低色素性贫血，白细胞数大多正常，有时可见嗜酸性粒细胞和血小板增多，血清免疫球蛋白IgG、IgM、IgA 可升高，血清补体水平多数正常或轻度升高，60% ～80%患者有类风湿因子( RF) 阳性。
       ESR 与CRP 是风湿性疾病活动的重要实验室指标，血清CRP 和ESR 在RA 活动期显著升高，RA 缓解期明显降低。在众多的检测项目中ESR、CRP 是临床上最常用的辅助诊断项目，虽无特异性，但在疾病的鉴别诊断和预后判断方面均有一定的价值。ESR 是非特异性急性时相反应蛋白。ESR 增快表明机体处于病理状态，且广泛用于监测感染、炎症及一些癌症患者的疾病活动程度。CRP 是一种急性时相反应蛋白，在很多疾病如组织损伤、心血管梗死、感染、恶性肿瘤、肺部感染等均明显升高［3］。
       RF 是在RA 患者血清中发现，是一种以变性IgG 为靶抗原的自身抗体，主要存在于RA 患者的血清和关节液中，它是一种抗变性IgG 的抗体，属IgM 型， 80% 左右的RA 患者血清中可出现RF，可作为诊断RA 的指标之一，是类风湿关节炎诊治中最常用的一个临床检测指标，它具有一定的敏感性，但特异性较差，RF 阳性在系统性红斑狼疮、干燥综合征、皮肌炎、狼疮性肾炎等部分患者中均可检测到类风湿因子，类风湿因子阳性也见于慢性感染( 肝炎、结核等) 、其他结缔组织病，甚至正常人中也有一定的阳性率。这给RA 的诊断带来一定的不便，更不利于早期类风湿关节炎的诊断。
       2．2 特异性指标  抗角质蛋白抗体( AKA) 、抗核周因子( APF) 和抗环瓜氨酸多肽( CCP) 抗体等自身抗体对类风湿关节炎的诊断有较高的诊断特异性。抗CCP 抗体作为RA的实验室检查新指标近年来备受关注。Schellekens 等用人工方法合成CCP( 将19 个氨基酸残基组成的瓜氨酸肽链中的2 个丝氨酸替换成半胱氨酸) ，建立了ELISA 法检测人工合成CCP 的方法，检测RA 患者的CCP 抗体，发现在RA中其敏感性和特异性达到68% 和98%。近年来年国内很多学者［4 －5］用同种方法检测抗CCP 抗体，均有较好的敏感性和很高的特异性。根据国外文献报道［6 －7］，抗CCP 抗体似乎与疾病的严重程度，特别是影像学的侵蚀性改变密切相关。研究发现，抗CCP 抗体阳性的患者晨僵时间明显长于抗CCP 抗体阴性的患者，而且X 线Ⅱ期及Ⅱ期以上患者比例亦明显高于抗体阴性患者。提示抗CCP 抗体阳性患者比抗CCP 抗体阴性患者骨质破坏更严重［8］。抗CCP 抗体与APF、AKA、HLA －DR4 相关，它的出现与病情严重及预后不良有关，有助于病情判断和活动性检测。抗CCP 抗体、APF、AKA 不完全重叠，可以互相补充。
3 特异性指标在RA 诊断中的应用
       目前，临床上通用的诊断RA 的金标准为1987 年美国风湿病协会修定的RA 分类标准，该标准共有7 条，其中有6 条是临床症状和体征，不利于早期诊断，且在判断临床症状和体征过程中可能会产生人为因素的影响。RF 是RA分类标准( ACR) 中唯一的血清学标准，但由于对RA 的诊断缺乏特异性，也不利于早期诊断［9］。2009 年，ACR/EULAR联合颁布新的RA 诊断标准，确立了抗－CCP 抗体在RA 诊断中的地位［10 －11］。其中用血清学指标抗－CCP 抗体和RF 抗体分型; 急性炎症产物: ESR 和CRP。诊断步骤中RA 分类评分系统明确指出: ( 1) 关节受累情况: 1 个中大关节评0 分; 2 ～ 10 个中大关节评1 分; 1 ～3 个小关节评2 分; 4 ～10 个小关节评3 分; 大于10 个关节，至少1 个为小关节评5 分; ( 2) 血清学: RF 和抗CCP 抗体均为阴性评0分; RF 和抗CCP 抗体低滴度均为阳性评2 分; RF 和抗CCP抗体高滴度均为阳性评5 分; ( 3) 滑膜炎病程: 小于6 周评0 分; 大于等于6 周评1 分; ( 4) 急性时相反应物: CRP 和ESP 均正常评0 分; CRP 和ESP 均升高评1 分。总评分大于6 分则提示为确定的RA。
4 结语
       RA 对患者的生理功能、心里功能、社会工作和日常生活等带来不良影响。除疾病本身所致关节疼痛、肿胀和活动障碍，严重者出现关节破坏畸形、功能活动丧失外，疾病中还伴随心理障碍和痛苦。在国外RA 被描述为“5D”，即死亡( Death) ，残疾( Disability) ，痛苦( Discomfort) ，经济损失( Dollar lost) ，药物中毒( Drug toxicity) ［12］。在病情活动期，由于关节疼痛、肿胀等影响了患者的日常生活、工作和社会交往，随着病情进展、迁延、反复、进行性加重，疾病的长期困扰还给患者及其家庭带来严重的经济负担和沉重的心理压力，降低了患者的生存质量。故临床上迫切需要有助于RA 早期诊断，而且能够预示病情进展，观察疗效的特异、敏感的无创性实验室指标，用于早期、准确诊断RA，进行早期治疗以控制病情发展，防止关节破坏，以提高患者的生存质量。
       长期以来，RF 一直作为诊断RA 的主要血清学标记物，但由于RF 在其它结缔组织病、慢性感染性疾病，甚至1% ～5%的正常人中可呈阳性，缺乏特异性，虽有很高的敏感性，却限制了RF 在RA 诊断中的主导地位。最近研究显示，用ELISA 法检测的抗－CCP 抗体对RA 具有高度的特异性，因此，作为一种新的高特异性和高阳性预报率的抗体，可以成为辅助诊断RA 的一个主要指标。综上所述，抗CCP 抗体对RA 的诊断具有较高的敏感性和特异性，有较高的临床应用价值，并且可能有助于病情判断和活动性检测。因此，抗CCP 抗体、CRP、ESR、RF 多项指标联合检测有助于提高RA 的检出率，降低漏诊率，对RA 的早期诊断有重要临床价值。
参考文献
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                                                                                                                编辑：范伟伟