肿瘤标记物检测在临床诊断中的应用

钮留

       肿瘤标记物是1978年由Herberman在美国召开的人类肿瘤免疫诊断会议上提出的。次年在英国第七届肿瘤发生生物学和医学会上被确认，并应用于临床。
一、定义：
       肿瘤标记物（Tumor marker，TM）是指在肿瘤的发生和增殖过程中，由肿瘤本身所产生的或者由机体对肿瘤细胞反应而产生的，与正常组织和细胞所表达的物质和抗原有区别的，并且相互不发生交叉反应的肿瘤特异性物质或抗原。
二、理想的肿瘤标记物特点和标记物现状：
       理想的肿瘤标记物具有以下特点：1.灵敏度100%；2.特异性100%；3.器官特异性；4.与肿瘤大小或分期有关；5.与预后有关；6.可以监测肿瘤的复发。
       目前没有一种TM可以达到以上要求，TM检测的目的是达到肿瘤早期诊断、早期治疗，因此随着监测方法和技术水平的不断进步，正确合理检测TM仍有很大的临床价值。
三、影响肿瘤标记物检测的因素：
       目前所论及的TM都是肿瘤细胞产生并分泌到体液中的物质，所以最常用的样品为血清，其次还有尿液、胸腹水等。正因为如此，以下因素就可以影响TM的检测。
       1.标本溶血；2.严重的脂血；3.标本污染（如汗液、唾液、微生物引起的污染）；4.良性长疾病（大多数的良性肿瘤、肝功能异常及胆汁淤积时均可发生）；5.嗜异性抗体存在（当被鼠类、家畜咬伤后或者使用过动物免疫制剂后可能出现）；6.强烈的治疗和连续的细胞死亡，肿瘤部位供血障碍等。
四、肿瘤标记物的分类和检测方法：
       1.肿瘤标记物大致分为以下五类：
       1.1 蛋白质类肿瘤标记物：如AFP、CEA、B2-MG、CK-19、本周氏蛋白、M蛋白等。
       1.2 糖类抗原肿瘤标记物：凡带有CA的抗原均属此类，如CA125、CA15-3、CA549、CA72-4、CA19-9等。此外还有MCA、PSA、Dn-PAN-a、鳞状上皮细胞癌抗原（SCC）等。
       1.3 神经节苷脂类及其组分：如SA。
       1.4 酶类肿瘤标记物：如NSE（神经元特异性烯醇化酶）、r-GT、A-FU、AKP、LDH、谷胱甘肽转移酶、CK-BB、ACP等，动态观察才有实际的意义。
       1.5 激素类肿瘤标记物：如HCG。激素是由特异的内分泌腺体或散在的内分泌细胞产生的生物原性物质，如嗜铬细胞瘤患者可产生大量的儿茶酚胺类激素。
       2.检测方法：检测从过去的简单的放射免疫测定或酶免疫测定技术，已经逐渐发展到基因扩增法（PCR）、及单克隆抗体法和生物芯片技术。较之以前灵敏度可以提高10000倍。
五、常用的肿瘤标记物：
       1. 甲胎蛋白（AFP）：自80年代初开始检测已近30年，研究证明AFP具有相对的肝脏特异性，在临床上主要用于原发性肝癌人群的筛查、辅助诊断、疗效和治疗及复发的监测。约有70%的原发性肝癌患者AFP>400μg/L。但需要注意的是肝炎、肝硬化患者也会有AFP的升高，但一般维持时间较短。此外，AFP也用于妊娠中3个月胚胎21-三体型（唐氏综合症）的母体筛查。
       2. 癌胚抗原（CEA）：CEA是一种酸性糖蛋白，属于非器官特异性肿瘤相关抗原，分泌CEA的肿瘤大多位于管腔脏器，如消化道、呼吸道、泌尿系等。正常参考值<15μg/L。60%~90%的结肠癌患者CEA升高，80%胰腺癌、75%肺癌、60%胃癌、60%乳腺癌均可见CEA的高表达。
       3. CK19（或CYFRA21-1）：为细胞角蛋白19的片段，各种上皮细胞均有分布，是肺的最灵敏的肿瘤标记物。各期非小细胞肺癌CK19的阳性率为60%，鳞癌为67%，腺癌为46%，大细胞肺癌阳性率为67%，而结核和感染性疾病的阳性率仅为1%~4%。综上CK19对肺癌的特异性达到了96%，灵敏度也有近67%。对于肺癌的早期诊断、疗效和预后的判断均有重要价值，尤其对鳞癌是首选。
      4. 鳞状上皮癌抗原（SCC）：是肿瘤相关抗原TA-4的亚型，是一种糖蛋白。可见于25%~75%的鳞状细胞癌。30%的I期食道癌，89%III期食道癌。与宫颈鳞癌最为相关，可以早期诊断、监测复发。但部分良性疾病（牛皮癣、天疱疮、特性性皮炎）时也可升高。（<1.5μg/L）
       5. 癌抗原50（CA50）：是一种肿瘤糖类相关抗原，主要由唾液酸糖脂和唾液酸糖蛋白所组成。无器官特异性。（<2.0万/L）
       6. 癌抗原72-4（CA72-4）：是一种肿瘤相关糖蛋白，是胃肠道和卵巢肿瘤的标记物。增高可见于67%卵巢癌、47%大肠癌、45%胃癌、40%乳腺癌、42%胰腺癌。（<6.7μg/L）
       7. 癌链抗原19-9（CA19-9）：是一种糖蛋白，属于唾液酸化Lewis血型抗原。正常人可有微量的CA19-9表达存在于唾液腺、前列腺、胰腺、乳腺、胃、胆管、胆道及支气管上皮细胞内。同时CA19-9是胰腺癌首选标记物，早期特异性为95%，灵敏度可达80%~90%，在胆囊癌、胆管癌时阳性率也能达到85%，胃结肠癌40%，直肠癌30%~50%。（<3.7万U/L）
       8. 癌抗原125（CA125）：存在于上皮性卵巢组织及血清中，在胎儿体腔上皮分泌物及羊水中、成人输卵管、子宫及宫颈内膜也有表达。所以是卵巢癌的特异性标记物。在浆液性卵巢癌时灵敏度达50%~90%，但不存在与粘液性卵巢癌。还应注意的是，肝硬化失代偿的患者也存在CA125的高表达。（<3.5万U/L）
       9. 前列腺酸性磷酸酶（PAP）：是一种前列腺外分泌物中能水解磷酸酯的糖蛋白。是前列腺癌的标记物，其升高程度与肿瘤发展基本呈平行关系。（<2.0μg/L）
       10. 神经元特异性烯醇化酶（NSE）：神经元特异性烯醇化酶是糖酵途径中催化甘油分解的酶，有三个亚基组成（α、β、γ），并有5种同工酶（αα、ββ、γγ、αγ、βγ）。Γ亚基的同工酶存在于神经元和神经内分泌组织中，称为神经元特异性烯醇化酶，与神经内分泌起源的肿瘤有关。NSE是神经母细胞瘤的标记物，灵敏度90%以上。（<15μg/L）
       11. α-L-岩藻糖苷酶（AFU）：是一种溶酶体酸性水解酶，广泛存在于人体细胞中，参与糖蛋白、糖脂和寡糖的代谢。在原发性肝癌时升高明显，联合监测阳性率可达93.1%。（234~441μmol/L）
六、临床肿瘤标记物的选择：
       一种肿瘤可以分泌多种肿瘤标记物，而不同肿瘤或是同种肿瘤的不同组织类型亦可分泌相同的标记物。而且在不同的患者体内标记物的变化也较大。因此，单独检验一种标记物显然会出现很高的假阳性率所以在临床工作中应该联合测定以提高阳性率。

                                                                    编辑：范伟伟