结直肠癌相关血清肿瘤标志物及应用

河东狮

结直肠癌是常见的恶性肿瘤, 在我国其发病率呈上升趋势, 经根治手术治疗后,Dukes A、B 和C 期的5 a 生存率分别约为80%、65% 和30% ,D 期预后差, 因此对结直肠癌做到早期诊断与治疗具有重要意义。目前利用检测血清肿瘤标志物, 实现对结直肠癌的早期诊断, 越来越受到重视。
1　结直肠癌相关血清肿瘤标志物
      肿瘤标记物是肿瘤组织在发生和发展过程中, 相关异常基因及其产物表达所产生的抗原和生物活性物质, 可在肿瘤组织、体液和排泄物中检出。肿瘤标记物在血清中的出现, 要远早于临床症状, 对于肿瘤的早期诊断有着重要意义。
      1. 1　CEA 　癌胚抗原(CEA ) 是一种肿瘤胚胎性酸性糖蛋白抗原, 属于免疫球蛋白IG 超基因家族的成员, 人类CEA 家族含29个基因, 其中18 个基因表达。在正常人体内, CEA 扮演着非特异性防御作用的角色, 而在肿瘤患者中, 主要用来调节肿瘤细胞对细胞毒性淋巴细胞的敏感性, 使肿瘤细胞逃避免疫攻击。其多存在于消化器官由内胚层上皮发生的癌细胞中乃至异型细胞顶端, 部分随着细胞的老化而脱落, 与老化细胞由相同径路从管腔排出, 进入血液的量少。因此, 直到癌组织发生静脉侵袭和淋巴管侵袭时才能看到血浆中CEA 升高, 即病期越晚血清水平越高。目前CEA 为大肠癌诊断常用的肿瘤标志物, 但其灵敏度及特异度较差。
      1. 2　CA 242　癌抗原242 (CA 242) 是一种唾液酸化的鞘糖脂类消化道肿瘤相关抗原, 当细胞出现恶变增生时, 其含量显著增加, 在细胞增殖的不同时期, 其含量均有变化, 在胰腺癌和结直肠癌患者均有明显升高。化疗后检测CA 242 血清浓度持续升高者, 则预示患者对化疗不敏感, 疗效差, 应高度重视, 检测CA 242并计算T1/2 > 6 d 者对复发、转移的敏感性为88.9% , 这说明CA 242 T1/2是预测结直肠癌复发、转移非常敏感的指标。
      1. 3　CA 19-9　糖链抗原19-9 (CA 19-9) 是一种低聚糖类肿瘤相关抗原, 由唾液糖脂和唾液糖蛋白组成。CA 19-9 对消化道恶性肿瘤有较高的诊断价值, 特别是在胰腺癌、胆囊癌、胆管癌及肝癌具有较高的阳性率。
      1. 4　CA 250　癌抗原250 (CA 250) 是一种以唾液酸糖脂和唾液酸糖蛋白为主的糖脂抗原, 与CA 19-9 密切相关, 其化学结构是去岩藻糖基的CA 19-9, 一般认为是胰腺癌和结直肠癌的标志物, 但也广泛存在于胆囊、肝、胃、膀胱和子宫组织中, 当细胞发生恶性变时, 在细胞表面会出现CA 250 高表达。
      1. 5　CA 125　癌抗原125 (CA 125) 存在于各种胚胎上皮来源组织, 是重要的卵巢癌相关抗原, 多年来一直是卵巢癌的辅助诊断和疗效观察指标, 现发现在多种肿瘤中都可升高, 对卵巢癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、子宫癌、结直肠癌的阳性率依次为68. 7%、66. 6%、57. 7%、50%、46. 6%、42. 8% , 总阳性率达59. 6% , 在肝硬化的阳性率达78. 9% , 均值在320 KU/L , 比卵巢癌的阳性率和含量都高, 其升高的原因可能是腹水中高浓度的CA 125 吸收入血, 加之肝硬化降解CA 125 能力减弱所致, 临床应用CA 125 辅助诊断恶性肿瘤时, 要排除肝硬化等良性疾病的影响, 因此特异性不强。
      1. 6　CA 72-4　癌抗原72-4 (CA 72-4) 的前身Tn 为单一半乳糖基衍生物, 位于蛋白核糖基化的起始点, 进而唾液酸化形成S-Tn, 成为肿瘤的标志物CA 72-4, 是一种新的肿瘤标志物, 广泛存在于结肠、胰腺等癌组织中, 对结肠、胰腺等部位的肿瘤有一定的诊断和鉴别诊断价值, 在大肠癌中的阳性率为67. 2% , 灵敏度优于CEA、CA 250、CA 19-9 和CA 242。
      1. 7　SA 　血清唾液酸(SA ) 存在于人体各种组织细胞内, 大多数以结合的形式存在于糖蛋白、糖脂分子的糖链中以及一些寡糖中, 带有SA 的糖蛋白, 糖脂主要存在于细胞膜内, 参与许多重要的代谢过程, 正常情况下, 血清SA 含量保持在正常范围内, 但发生肿瘤时患者血清中SA 含量可有不同程度的升高, 因此可用于诊断消化道恶性肿瘤。
      1. 8　β2-MG　血β2-微球蛋白(β2-MG) 是体内有核细胞包括淋巴细胞、血小板、多形核白细胞产生的一种小分子球蛋白, 其相对分子量为11800, 由99 个氨基酸组成的多肽单链, 广泛存在于血浆、尿、脑脊液、唾液中。正常人血中β2-MG浓度很低, 当有炎症或肿瘤时升高。
      1. 9　TSGF　恶性肿瘤特异性生长因子(TSGF) 是恶性肿瘤细胞产生的一类特殊物质, 能促进肿瘤的生长及其周边毛细血管的大量增生, 采用TSGF 诊断试剂盒检测结直肠癌患者血清中TSGF, 对大肠癌的敏感性为41. 0% , 特异性为95. 9% , 其表达水平与肿瘤临床分期, 低分化程度和淋巴结或远处肝转移呈正相关。
      1. 10　VEGF　血管内皮生长因子(VEGF) 是一种血管内皮细胞特异的有丝分裂原, 对血管的通透性和促进肿瘤血管形成起重要作用, 多种恶性肿瘤细胞可分泌VEGF 和表达其受体, 与肿瘤的生长、浸润和转移密切相关, 结直肠癌患者血清中VEGF
水平与癌细胞分化程度及临床分期正相关, 并可作为大肠癌患者术后复发和转移的监测指标。
2　联合检测
      由于采用单项肿瘤标志物检测对结直肠癌诊断的敏感性普遍较低, 所以目前临床上多采用多项标志物联合检测, 利用他们的阳性互补性, 提高对消化道肿瘤的诊断率, 具有较高的临床应用价值。
      2. 1　CEA + CA 242+ CA 19-9　联合检测结直肠癌患者血清中CEA、CA 19-9 和CA 242, 其水平随结直肠癌病程的进展而逐渐升高, 对诊断的敏感性与大肠癌的分期有关, CA 242 敏感性和特异性在3 种肿瘤标志物中最高, 用平行试验法评估, 即3 项指标中任一项高于临界值即为阳性, 敏感性为83. 6% , 阴性预测值为85. 2% , 其中CA 19-9 和CEA 两项指标联合检测对于复发患者的灵敏度较好, 具有较高的临床应用价值。
      2. 2　CEA + CA 19-9+ CA 125+ CA 242　联合检测血清CEA、CA 19-9、CA 125 和CA 242 四种肿瘤标志物, 采用平行试验法评估, 结果在结直肠癌中敏感性、特异性和有效性分别是77. 4%、96. 7%、83. 7% , 明显高于单独检测, 可以减少漏诊率, 是简单、有效的检测方法。
      2. 3　CEA + CA 250+ CA 19-9+ CA 72-4+ CA 242　检测血清CEA、CA 250、CA 19-9、CA 72-4 和CA 242 五种肿瘤标志物, 采用平行试验法评估, 可提高结直肠癌诊断的灵敏度为86. 6% 和阴性预测值为82. 8%。但采用系列联检法, 即5 项肿瘤标志物均阳性才诊断阳性, 能将大肠癌诊断的特异性和阳性预测值都提高到100% 。
      2. 4　CEA + CA 250+ CA 19-9　检测血清CEA、CA 250 和CA 19-9 三项肿瘤标志物, 采用平行检测法, 对大肠癌诊断的灵敏度为62. 7% , 阴性预测值为56. 3% , 采用系列联检法, 特异度为96. 5% , 阳性预测值为93. 1%。CEA、CA 250 和CA 19-9 三项肿瘤标志物联检有助于提高对大肠癌的诊断准确性, 并与大肠癌分期, 转移呈明显正相关, 以CA 50 相关性最高, 表明肿瘤标志物表达水平随着大肠癌疾病进展呈现上升趋势。
      2. 5　CA 242+ CA 19-9　用酶联免疫吸附法检测大肠癌患者血清中CA 242 和CA 19-9 含量, 联合检测的敏感性为68.75% , 高于单独检测, 给予手术、化疗或联合放疗后, 其中血清CA 242 正常者的治疗效果明显好于升高者, CA 19-9 水平与疗效无明显相关性, 二者联合检测可提高诊断的敏感性, 有助于评估疗效及预后。
      2. 6　CEA + SF + β2-MG　联合检测血清中CEA、铁蛋白(SF)和β2-MG 三种肿瘤标志物, 在40 例大肠癌患者中其敏感度、特异度和准确度分别为90. 0%、75. 2%、82. 9% , 肿瘤标志物的升高水平与肿瘤负荷大小有关。这3 种肿瘤标志物联合检测利于早期发现疾病, 早期治疗, 并可作为大肠癌的动态观察指标。
      2. 7　SA + CEA + CRP　SA、CEA 和C 反应蛋白(CRP) 在结直肠癌患者血清中增高, 升高程度为Dukes’ 分期D> C> B> A , 不同分化程度的肿瘤血清SA、CEA、CRP 浓度变化存在统计学差异, 分化程度越高, SA、CRP 水平越低, CEA 越高, 随访复发者血清SA、CEA、CRP 浓度比未复发者显著升高。SA、CEA 和CRP 可作为肿瘤临床分期的补充及选择术式的参考, 也可作为判断术后是否易于复发的一项指标。
      2. 8　C-12 多种肿瘤标志物蛋白芯片　采用C-12 多种肿瘤标志物蛋白芯片检测系统测定结直肠癌患者血清中12 种肿瘤标志物(CA 19-9、NSE、CEA、CA 242、CA 125、CA 15-3、AFP、ferritin、f-PSA、PSA、β2-MG及HGH) 的水平, 表明联合检测既可以提高诊断敏感性, 也可以获得较好的特异性, 对结直肠癌诊断具有辅助价值, 其中CEA、CA 19-9、CA 242 和CA 125 的诊断价值较高。对用于结直肠癌诊断CEA、CA 125、CA 242 和f-PSA或CEA、CA 125、CA 19-9 和f-PSA四项指标联合可代替C-12 联合检测。
                                                                                                                                       本文编辑：范伟伟