EB病毒与鼻咽癌

龙虎豹

鼻咽癌（Nasopharyngeal carcinoma, NPC）是发生在鼻腔与咽之间鼻咽部的恶性肿瘤（图1），原发于鼻咽粘膜上皮，具有原发部位隐蔽，不易被早期发现，病理分化差，恶性程度高，易呈浸润性生长及早期转移的特点。在我国鼻咽癌是死亡率最高的7个恶性肿瘤之一，从开始出现症状至死亡平均仅18.7个月。鼻咽癌是耳鼻咽喉科最常见的恶性肿瘤，占头颈部恶性肿瘤的78.08%。占上呼吸道癌肿的92.99%。鼻咽癌常见于青壮年男性，好发年龄在35-50岁之间，占发病人数60％。而在女性常见癌症中则仅次于宫颈癌和乳腺癌，居第三位。

图1  头颅CT侧位像，粉红色区域为
                 鼻咽癌病灶
      就全世界地域上的分布來看，80%的鼻咽癌病例发生在中国及其周边的东南亚地区，世界人口标化发病率在男性高达30/10万，女性13/10万。在中国，鼻咽癌发病总的趋势是北部和西部低，发病率不高于2～3/10万；南部和东部高，尤其在广东、广西、海南、福建、湖南、江西、四川南部和香港、台湾等地区高发，发病率最高地区为广东肇庆、四会以及广西梧州、苍梧（图2）。同时，在东南亚地区，如新加坡，马来西亚，菲律宾，印度尼西亚等国家，也有大量病患。

图2  我国鼻咽癌流行地图
      鼻咽癌有明显种族差异，好发于黄种人（中国、印度尼西亚、马来西亚、泰国、越南、菲律宾），白种人少见。世界上有些地区鼻咽癌的发病率与移居的种族有关，国外报告鼻咽癌多数病例是华侨。侨居泰国的中国人、中泰混血儿和泰国人的鼻咽癌患病率的比率为3.4∶2.2∶1。从《世界五大洲肿瘤发病率》一书所收集的1968～1972年肿瘤发病率资料中可见美国加利福尼亚、夏威夷和新加坡的中国人的鼻咽癌发病率远高于其他种族的居民。提示了鼻咽癌的“人种，民族，区域”特异性发病特性。
      图示鼻咽癌死亡率分布图（人民卫生出版社1979年《全民健康状况调查报告》），图中数字代表的是10万人年单位，颜色愈深死亡率愈高。
     按照世界卫生组织的分类法，鼻咽癌分成角化性鳞状细胞癌和非角化性癌两大类。角化性鳞状细胞癌类型的鼻咽癌临床比较少见，约占鼻咽癌总数的5-10%左右，多发生于年龄较大的人群；该类癌恶性程度较低，远处转移比较少见，但对放射治疗的敏感性不是太高。非角化性癌占鼻咽癌的95%以上，对放射治疗敏感，与EBV病毒关系相对比较密切。部分该型鼻咽癌组织内常有数量不等的淋巴细胞浸润，因此早期也有人定义为“淋巴上皮癌”。 该类鼻咽癌根据肿瘤细胞的分化程度又分为分化型和未分化型两种：分化型非角化癌和未分化癌。在所有鼻咽癌患者中未分化癌占大多数。
      鼻咽癌的病因不清，但目前已知多种因素与其发病相关，包括遗传，环境，饮食习惯，以及病毒等，尤其是EB病毒已经被证明是引起鼻咽癌的直接因素，从而为临床诊断实际方法的研究发展提供了依据。1966年，Old等在美国科学院学报《Proc Natl Acad Sci USA》率先发布从20例鼻咽癌患者的血清中19例检测到EB病毒抗体，接着Guy de The在1969年报告从鼻咽癌活检组织培养的类淋巴母细胞中分离出EB病毒，确认了EB病毒与鼻咽癌的发生有密切关系，开创了鼻咽癌病因学研究的新方向。随后人们又在鼻咽癌的癌细胞中观察到明确的EBV标志物（EBV-DNA和EBV核抗原），并且发现不管地理分布、种族背景和地域流行如何，EBV-DNA都能在鼻咽中检测到。
      目前,在各种类型的NPC都已经检测到了EBV基因，还发现了有癌基因活性的病毒蛋白表达。Sam CK等检测了26例有NPC临床症状而病理学正常的病例，其中3例EBNA-1，BamH1A阳性，并且1年后这3例病人发生NPC。Yeung 等应用ISH技术证明了携带高拷贝EBV可能赋予肿瘤细胞一定的生长优势，使其成为优势细胞群，呈现出明显的转化特征。Pathmanathan R等研究了1811例不同类型的NPC，在11例原位癌和8例不典型增生病例中检出EBERs；应用Southern杂交技术发现7例中6例含克隆性EBV-DNA，从而提出集中性细胞生长来源一个EBV感染细胞的设想。在我国华南地区开展的大规模血清学调查，发现EBV/VCA（壳抗原）和EA（早期抗原）的抗体反应，在鼻咽癌的临床诊断和疗效判断上均有重要意义。DNA分子杂交及多聚酶链反应（PCR）技术检测，证实鼻咽癌活检组织中有EBV-DNA、特异病毒mRNA或基因产物表达。目前可检出的有EBNA-1及其mRNA、LMP-1及其mRNA、LMP-2A和LMP-2B及其mRNA以及两个小RNA（EBERs）等；LMP-1被认为是鼻咽癌组织中表达的唯一与细胞转化相关的基因。近年来随着基因组学研究的进展，EB病毒诱发鼻咽癌的机制愈发清晰。2000年以来，越来越多的学术界的研究证明EBV裂解期基因BRLF1编码蛋白Rta是鼻咽部细胞开始分裂癌变的早期诊断重要靶标。