EB病毒与肿瘤

银狐

根据国际癌症研究中心（IARC）1999年对致癌因子的分类标准，EB病毒已经被明确列为人类致癌的因子之一。一般认为，B淋巴细胞是EB病毒的靶细胞，但研究表明人体免疫功能正常的个体，咽部粘膜、胸腺、腮腺、泪腺、宫颈外口粘膜上皮细胞等也是EB病毒的易感组织，这与上述组织的细胞表面存在特异性受体CR2（或称CD21/C3d）有关。现在已经证实EB病毒受体就是C3d补体受体（CR2）。自从1966年首次发现EBV与鼻咽癌在血清学上有一定的相关性以来，人们陆续发现EB病毒与多种淋巴细胞和上皮细胞来源恶性肿瘤的发生发展密切相关，常见的有伯基特淋巴瘤（Burkitt’s lymphoma）、霍奇金氏病（Hodgkin’s disease）、T细胞淋巴瘤（T-cell lymphoma）、胃腺癌（gastric carcinoma）、腮腺管癌（parotid gland carcinoma）、移植后淋巴瘤（post-transplant lymphoma）、AIDS相关淋巴瘤(AIDSassociated
lymphomas)、鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)等等。
1、Hodgkin’s 病（霍奇金氏病，HD）
      传统上将HD分4型：以淋巴细胞为主型、混合细胞型、结节硬化型和淋巴细胞消减型。其中混合型与EBV关系密切，病毒检出率可达96%，而结节硬化型及以淋巴细胞为主型的EBV检出率分别为34%和10%。HD与EBV的关系的密切程度有地域及年龄差别。秘鲁、洪都拉斯、墨西哥等拉丁美洲国家HD中EBV的阳性率高于欧美国家。在中国，90%以上的儿童HD与EBV有关，特别是10岁以下的儿童病例95%检测到了EBV。1987年，Weiss等应用Southen blot方法首次证实霍奇金氏病中存在EBV基因组。目前，应用高度敏感的原位杂交技术，发现18％～50％的HD为EBV阳性。此外，应用直接抗EBV探针检测显示，一些HD组织样本中很明显存在EBV附加体DNA，EBV阳性的肿瘤细胞表达病毒潜在膜蛋白（LMP-1）。后来人们从RS细胞中分离出EB病毒基因组，更进一步证实了EBV对HD发病起着积极的作用。不同类型的HD中EB病毒的感染率也不尽相同。有人研究了70例HD发现62.9%的HD有EB病毒感染，其中淋巴细胞消减型的感染率最高，为100%，其次是混合细胞型69.2 %，结节硬化型63.9%，淋巴细胞为主型EBV感染率最低，为16.7%。
2、Burkitt’s Lymphoma（伯基特氏淋巴瘤，BL）
      Burkitt’s淋巴瘤是一种B细胞性非霍奇金淋巴瘤（non- Hodgkin lymphoma）。1956年英国外科医生Dennis Burkitt在非洲工作期间首次描述了一种常见于儿童,主要侵犯颌部的特殊淋巴瘤。EBV是英国病毒学家Epstein及Barr等在1964年首次从非洲儿童Burkitt’s淋巴瘤的细胞中分离出来的，因此EBV与Burkitt’s淋巴瘤的相关性勿庸置疑。Burkitt’s淋巴瘤分为地方性和散发性两种。前者主要见于非洲中部的儿童，病变部位多见于颌部，亦见于眼眶、中枢神经系统和腹部，小无裂B细胞为其形态特征。几乎所有的地方性病例都与EBV有关；而散发的Burkitt’s淋巴瘤仅有15%-20%与EBV有关，近几年又发现了许多与EBV相关淋巴瘤的新亚型。目前认为与BL发病有关的原因有两个：EB病毒感染和MYC/Ig易位。在肿瘤的临床表现出现前5年，该病患者血清中往往有高效价抗EBV的抗体存在。但散发性BL则与EBV感染关系不密切。1997年，高子芬等在国内首次报道了鼻咽部原发性Burkitt淋巴瘤与EB病毒的关系。他们应用单克隆抗体L26（CD20），U CLH-1（CD45RO），CS124潜伏膜蛋白和EB病毒核抗原2进行免疫组织化学染色,寡核苷酸探针EBER原位杂交及双标记方法，观察其免疫表型及EB病毒的检出及定位情况。结果证实EB病毒阳性细胞为肿瘤性B细胞，且占肿瘤细胞的60%～95%。
3、其他淋巴瘤
      随着Burkitt 淋巴瘤和先天性免疫缺陷病伴淋巴瘤被认为是EBV 相关淋巴瘤后,近来又发现了许多与EBV相关淋巴瘤的新亚型。但是淋巴瘤各亚型与EBV 的相关程度存在差别：
      ①先天性免疫缺陷病伴淋巴瘤和脓胸后淋巴瘤等,几乎所有的病例都发现与EBV相关；
      ②NK淋巴瘤/ 白血病、鼻腔原发T/NK淋巴瘤、川崎氏病、脂肪织炎型皮肤淋巴瘤、纵隔B细胞淋巴瘤等，EBV只在大多数病例中存在；
      ③AILD型淋巴瘤和未分化大细胞型淋巴瘤等,只有少数病例EBV阳性。此种差别可能是由各亚型的发生机制不同造成的。何妙侠等收集贵州地区100例T细胞淋巴瘤进行EB病毒检测，用免疫组化方法确定肿瘤细胞的T细胞表型；用PCR检测EB病毒特征性的DNA序列（EBV-DNA）；用原位杂交检测EB病毒编码的RNA（EBER1/2）。研究结果表明，贵州地区T细胞淋巴瘤与EB病毒关系极为密切。
4、EBV与胃癌
      1990 年Burke首次报道了在一例胃癌中检测到了EBV。Shibata等采用原位杂交技术在淋巴细胞浸润的未分化胃癌中也检测到有EBVDNA的存在，1992年他们检测发现美国有16％的胃癌中可以发现EBV的存在，同时在胃癌的淋巴结、肺或肝的转移灶中也存在EBVDNA。应用ISH法对EBV进行定位，发现阳性标本的癌细胞核内几乎都有EBERs表达。Tokunaga等报道了日本人群中EBV相关胃癌阳性率约为6.9%，可发生于胃的各个部位及各种类型的胃癌中。据此认为EBV与胃癌有关，并且地区差异比较明显。但以上研究均未能肯定EBV在胃癌发生中的致癌作用。因为发现正常胃上皮细胞和浸润淋巴细胞中没有EBV-DNA，并且正常胃粘膜上皮细胞不表达CD21。因此EBV在胃癌发生发展中的作用还需进一步研究。
5、EBV与肺癌
      EBV一般通过唾液传染，因此呼吸道是EBV潜伏的最常见场所。1989年Burtler等首次从1例淋巴上皮样癌（LELC）病人中检测到EBV-DNA。张雷等用原位杂交技术检测了北京市87例肺癌标本，发现肺癌组织中EBV阳性率明显高于癌旁肺组织，且中低高分化癌EBV阳性率有明显差异，据此提出EBV感染可能与肺癌细胞的生物学特性及肺癌的发展有关。目前，国内外对于非LELC型肺癌与EBV之间关系的研究还比较少,肺癌与EBV之间的关系也有待进一步探讨。
6、上皮源性肿瘤
      最近又有报道发现EBV与一些上皮源性肿瘤如食管癌、结肠直肠癌、乳腺癌、子宫颈癌的发病相关。国内进行的相关研究也比较多。如沈金辉等采用免疫组织化学技术探讨了EB病毒感染与食管癌的相关性，检测了201例食管癌和100例食管良性病变粘膜组织中EBV LMP-21的表达，发现EBV LMP-21阳性率在食管癌组为29.85%，在食管良性病变粘膜组为2%，两组间有显著差异（P<0. 001）。
      1995年Labrecque等最先报道EBV与乳腺癌的关系。他采用PCR和原位杂交的方法研究了91例乳腺癌的EBV-DNA，结果显示21%的病例为阳性，而21例乳腺良性肿瘤及正常乳腺组织均阴性.杨文涛等人研究了国人乳腺癌中EB病毒DNA（EBV-DNA）的检出率及EB病毒（EBV)基因编码蛋白的表达情况。在102例乳腺癌中用聚合酶链反应（PCR）技术扩增EBV内部重复序列BamHⅠ W区域，并以34例乳腺纤维腺瘤，3例管内乳头状瘤和10例乳腺导管上皮增生作为对照组，结果发现：
      ①PCR检测显示29例（28.4%）乳腺癌有EBV-DNA，而对照组中仅2例（4.3%）纤维腺瘤有EBV - DNA ,两组的差异在统计学上有显著意义（P<0. 001）；
      ②免疫组化技术显示LMP和EBNA 2阳性率分别为13.7%和17.8%，且阳性物质定位于肿瘤细胞,而非肿瘤中浸润的淋巴细胞。