MMP

金光

类风湿性关节炎（RA）是一种常见的自身免疫性疾病，以多个关节的慢性炎症为特点。如果不对此病进行治疗或治疗时间较晚或治疗方法不对，则RA就会导致受影响的关节功能遭到破坏和缺失。早期RA诊断、持续预后和积极控制是治疗成功的关键，因为在疾病早期给予正确的药物治疗会阻止甚至会完全预防关节受到破坏。不过，不是所有的RA患者都能从侵略性药物治疗中获益，所以对疾病快速发展和/或有骨骼侵蚀高风险患者和疾病症状轻微患者进行区分是非常重要的。截至到目前为止还没有一种普遍可接受的RA分类标准，其分类仍是费时、费力、昂贵的。MMP-3是一种新的有潜能的血清标志物，能够鉴别出未来骨骼侵蚀出现的高风险患者。此外，由于该标志物在关节损坏过程中有直接提示作用，因此能够帮助医生为每个患者制定和采取一种个性化药物治疗。
      类风湿性关节炎（RA）是一种严重的自身免疫性疾病，给全球2000万处于各个年龄的人群带来影响。RA的特点有关节肿大、关节压痛及最终的滑液关节损坏。这种疾病会因慢性疼痛和功能性限制导致严重的残疾和生活质量的大大下降。RA患者一般都会遭受其他的临床症状，如动脉硬化、肺炎或淋巴瘤，这些症状可能是因体内不断的炎症过程而出现的。结合或多或少的常见药物成分严重不良反应，伴发症会导致RA患者早死。排除患者个人问题，RA也会给健康管理系统（诊断学，抗风湿病药物，物理治疗等等）和社会经济（失去工作能力）带来很高的费用。
      但是，在过去十年里已证明给予正确药物时，早期治疗干预能够有效控制炎症进展过程，从而降低或甚至阻止关节损坏。因此，RA早期诊断及疾病进展过程和结果的预后是治疗成功的必要条件。
RA诊断和预后障碍
      RA治疗管理中的一个极其关键的参数是时间，因为骨骼侵蚀和关节损害的发展在RA早期阶段就已经发生。在关节损坏发展仍可阻止阶段对患者进行治疗是比较理想的。但是，RA的诊断需要花费很长的时间，而且很大程度上取决于患者到风湿病科就诊的时间。尤其是在早期阶段，RA很难与其他受影响的关节疾病相区分，而且可能伴随很多非特定性症状。此外，存在多种发病和疾病进展类型，即使RA在早期得到诊断，在有关如何鉴别将出现疾病严重进展和骨骼侵蚀高风险患者方面仍没有达成一致意见。不过，这种区分是非常重要的，因为药物治疗的选择在很大程度上依赖于该鉴别。因为面对严重的不良反应和高额费用，仅应该对那些存在关节损伤高风险的患者给予侵蚀性药物治疗，而侵蚀性较轻的药物治疗更适合于轻微疾病进展患者。确定RA预后仍然是很困难的，“试验和错误”治疗管理带来的时间和费用损失也是很明显的。
      新的2010美国风湿病学学会（ACR）诊断标准中也表明了早期区分RA患者的需要，修订了标准来提高检测敏感性（尤其是RA早期阶段），从而鉴别出会从早期治疗干预中获益的患者。尽管已经将抗瓜氨酸蛋白质抗体（ACPAs）测量纳入到ACR标准，但是目前仍然缺乏好的预后标志物。ACPA s因具有很高的特异性而成为诊断的一个很好的标志物，而且已经证明ACPA阳
性患者出现严重疾病进展的风险较高，但仍不存在一个好的血清标志物来确定某一给定时间点上骨骼受侵蚀的真实风险。传
统的放射影像技术敏感性不足，无法在侵蚀过程早期检测到小的变化。此外，RA进展和活性的评估目前是通过不同的活性分
数进行评估的，如疾病活性分数（DAS）或类似La rson分数、Lansbury指标的放射分数。这些分数费时、费力且需要对患者
进行长时间的观察。他们对快速做出治疗和治疗方法决定没有很大的帮助。现在急需要一种好的血清学标志物来帮助医生做出RA管理治疗决策。
MMP-3与风湿性关节炎的关系
      已证实R A患者中有M M P - 3（基质金属蛋白酶- 3，基质分解素-1）的过度表达。MMP-3是矩阵金属蛋白酶家族的一个成员，具有广泛的基质特异性，如类似软骨蛋白聚糖、纤连蛋白、各种胶原和层粘连蛋白的组织基质蛋白质。除了直接参与软骨和骨骼破坏过程之外，MMP-3还能激活其他的退化酶，如原胶原酶（proMMP-1）和前白明胶酶B（proMMP-9），因此它被大家认为是RA患者中关节损伤的一个关键因素。另外，已证明MMP-3是由关节滑液细胞、纤维母细胞和成软骨细胞产生的。这些细胞分泌的MMP-3是一种非活性酶原，必须由肽链内切酶进行激活。RA患者的滑液中含有大量MMP-3。这些患者的血清MMP-3水平也会大大上升，并与滑液中的MMP-3数量有关。这一点对MMP-3血清水平的测量和解释来说是很重要的。

      健康人体中也会表达MMP-3，但表达程度较低。现在认为MMP-3在软骨和骨骼组织的生理性、持续性重组过程中扮演着重要的作用。它的活性受到金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）的控制，其中TIMPs结合到MMPs上从而抑制他们的酶活性。健康个体中，两类蛋白质的表达会达到平衡，获得必要的细胞外基质周转过程，同时阻碍破坏过程。图1列举了RA患者关节发病的可能模式。因为未知因素的原因，开始出现集中的滑膜组织（具有免疫细胞侵蚀）炎症和促炎细胞因子的释放。该过程导致滑膜
细胞的大量增殖和MMP-3的过度表达，其中MMP-3的过度表达受到类似TNFα和IL-1细胞因子的刺激，且已证明MMP-3过度表达取决于亚细胞层炎性细胞浸润程度。过度增长的滑膜是促炎细胞因子和蛋白水解酶的主要来源。尽管很多酶和其他因子（如自由基和机械力学组织）牵连到关节持续性损坏过程，但大家认为大量MMP-3在其中扮演着很重要的作用。总之，已在RA患者滑膜液中发现了粘附在易受MMP-3影响位点上的蛋白多糖核心蛋白。RA患者关节上残留的MMP-3无法通过TIMP蛋白质达到平衡，导致退化酶和破坏过程的进一步活化，并导致关节畸形和残疾。
MMP-3预测类风湿性关节炎中的关节损伤
      很多研究都已表明MMP-3的潜在作用是预测骨骼侵蚀并反映疾病活性状态。首先，已得到证实的是与骨关节炎患者和正常对照者相比，血清MP-3水平明显较高。同时研究反复证明血清MMP-3水平与炎性标志物CRP和ESR水平之间存在密切联系。此外，研究还表明MMP-3水平会随着RA患者关节不断遭受影响和破坏而升高，不考虑年龄或疾病持续时间，血清中MMP-3水平代表了疾病活性。从这两点得到的结论是血清MMP-3是RA患者关节炎性活性的一个有用的标志物。更令人受鼓舞的是Yamanaka等人的研究结果，他们在一项前瞻性研究中比较了82名患者的MMP-3水平和关节损坏情况，其中关节损坏是通过Larsen分数测量的。该研究发现MMP-3作为关节损坏的一个预测因子优于Larsen分数。纳入研究时血清MMP-3水平与进入研究后6、12个月时的Larsen分数具有相互关系。总之，血清MMP-3升高的水平反映了未来一段时间内（一般是6-12个月内）将要出现的关节损坏情况，因此MMP-3是预测骨骼损坏的一个有用标志物。
      Tchetverikov等进行的另一项为期两年的纵向研究纳入了109例最近发作的RA患者。他们还发现疾病发作时血清MMP-3水平可预测关节损坏进程，而CRP水平则无法预测。因为MMP-3直接参与关节退化，他们还推断MMP-3可被看作是RA中潜在关节组织退化病理过程的一个基本活性标志物。另一项支持本观点的研究是由Kobayashi等人进行的。该研究监测了29例接受整体关节形成术患者的MMP-3水平。结果显示手术后一周和两周MMP-3水平降低到较低值，而CRP水平在手术后一周升高，ESR水平保持不变。此外，Posthumus等人和Young-Min等人进行的研究显示：对疾病调节抗风湿病药物有反应的患者血清MMP-3水平降低。由此得出的结论是血清MMP-3是骨骼受侵蚀、疾病活性控制和治疗成功的可能性标志物。
MMP-3：一种新的预后工具
      RA的药物治疗管理主要有两个策略：
      1, 早期引入抗风湿病药物；
      2, 严格控制疾病活性和治疗成功性。尽管近年来人们已开始大量关注AC P As预后值，但因为它的属性，MMP-3可能会帮助我们更好地认识到以上两个策略。首先，升高的MMP-3水平能鉴别出那些无论在疾病任何阶段都需要侵入性治疗的患者。因为MMP-3在RA早期阶段就已升高，所以它也是对早期RA患者进行分类的一个有价值的工具。而且，与发生率取决于患者遗传基因背景且患者之间完全不同或甚至在40%RA患者中都无法检测到的ACPAs不同，MMP-3可被测量并能在每一个患者都进行评估。
      其次，MMP-3是关节持续炎症的一个标志物。MMP-3直接参与到关节损坏过程，也能进一步激活退化酶。MMP-3水平可直接反映关节中炎症和破坏的情况，是监测治疗成功的一个有价值的工具。尽管有一些研究已经确认了MMP-3作为预后标志物的潜能，但我们还需要通过大量患者人群来评价MMP-3用于RA患者常规风险评估的有用性。
结论
      提示疾病活性和骨骼受侵蚀的标志物可帮助我们鉴别出可从早期侵入性治疗中获益的RA患者，并为RA晚期阶段疾病活性和治疗成功性监测提供一个有价值的工具。除了其他已建立的类似RF（类风湿因子）和ACPA标志物检测之外，MMP-3检测是一种有效且必要的工具。利用MMP-3，可能会预测到ACPA阴性患者并明确ACPA阳性患者的预后情况。ACPAs可能会预测到侵入性疾病进程的高风险，但他们不会给出有关患者当前状态的信息。是否已经发生损坏，损坏的程度或疾病是否仍处于非活性？MMP-3可能能够回答这些问题并大大增加信息帮助医生找到正确的治疗方法。