类风湿关节炎实验室诊断及治疗的最新发展

新佐罗

《临床实验室》：栗教授，您好！非常感谢您能接受我们的采访，《临床实验室》从创刊到现在一直坚持检验与临床相结合，所以我们非常希望听到临床专家对检验学科的要求和希望，以便更好地为临床服务，这是我们此次拜访您的最大心愿。您是中华医学会风湿病学分会主任委员，主要研究方向为类风湿关节炎的发病机制及免疫治疗，此次我们以类风湿关节炎为主要切入点，您看可以吗？
栗教授：类风湿关节炎（RA）是一种慢性关节病，人们对它的认识可追溯到18世纪。但是，直到1858年才由Garrod首次使用“类风湿关节炎”描述一组不同于“风湿”的畸形性关节炎。之后，类风湿关节炎一词逐渐被人们采用。
      类风湿关节炎好发于手、腕、足等小关节，反复发作，呈对称分布。早期有关节肿痛和晨僵，晚期关节可出现不同程度的畸形，并伴有骨骼肌萎缩，大多数类风湿关节炎都是进展性的。除了造成患者关节疼痛、肿胀、关节畸形、骨质疏松以外，还会出现心脏、肺和血液系统等多系统损害。以前，因为缺乏有效的治疗，被广大患者称为“不死的癌症”。但是，现在经过规范的个体化用药，可以完全控制病情。
      首先，我先讲一下类风湿关节炎在国内的现状。据统计，全国大概有500万人患类风湿关节炎，患病率约为0.41%。遗憾的是：现在90%以上的类风湿关节炎患者在误诊或者误治，而且这类人群是没有人关注的，国家没有经费支持，没有得到规范的治疗，只有亲戚朋友在呵护。500万病人，如果一个家庭三口人，就是1500万，中国起码上千万人受这个病的困扰。
      2006年全国肢体残疾人口致残原因调查发现两类疾病在社区普通人群中最高：一个是脑血管病，另一个是关节病。而关节病中致残率最高的就是类风湿关节炎，且远远高于交通事故和外伤，在女性病人中关节病致残占第一位。类风湿是非常常见的致残性疾病，可是以前被大家忽视了。
      现在感到欣慰的是由我科牵头承担国家的973专项研究这个疾病，相信会在尽短时间内缩短和发达国家在诊断类风湿关节炎上的差距。

《临床实验室》：一般检验工作者对类风湿关节炎的具体定义或分类标准还很模糊，包括如何诊断，您能帮我们解释一下吗？
栗教授：类风湿关节炎是一种抗原驱动、T细胞介导与遗传相关的全身性自身免疫病，基本病理改变是滑膜炎，表现为滑膜血管增生和炎性细胞浸润。后者则进一步导致滑膜、软骨乃至软骨下骨组织破坏。
      类风湿关节炎多数起病缓慢，可首先表现为乏力、体重下降、低热、肌肉酸痛等全身症状，随后出现一个或多个关节肿、痛。少数患者可起病较急，几天内出现典型的关节症状。本病可以通过临床表现、特异性自身抗体检测、影像学诊断来判断。
      临床表现方面就不再赘述了，主要谈谈自身抗体检测和影像学检查。
      实验室检查中，传统的类风湿因子特异性一般，近年来又发现了多种对类风湿关节炎诊断乃至病因研究均有意义的自身抗体。抗环状瓜氨酸多肽抗体是新发现的一种对类风湿关节炎有诊断意义的抗体，1999年首次报道RA患者血清中存在抗CCP抗体。分析表明，抗CCP抗体诊断RA的敏感性与特异性很好，特异性达到96%，敏感性76%，且在发病前10余年即可被检出。其特异性显著高于类风湿因子，可用于类风湿关节炎的早期诊断，有可能成为类风湿关节炎的标记性抗体。该抗体不仅对诊断早期、非典型、类风湿因子阴性的RA有重要价值，对于判定疾病活动和预后及指导治疗也有一定作用。这还使人们重新认识了B细胞在RA发病中的关键作用。此外，瓜氨酸化现象在RA中的致病作用也由此受到学术界广泛关注。
      另外的一种抗体是血清中抗突变型瓜氨酸化波形蛋白（MCV），其有可能成为类风湿关节炎的新诊断标志物。为此，我们对170名病程小于一年的早期类风湿关节炎患者、60名正常人及76名其他疾病患者进行了研究，检测了血清中抗MCV抗体水平、抗CCP2抗体和RF，并对这3种诊断指标的诊断结果进行评价。 发现抗MCV抗体是早期类风湿关节炎诊断的敏感指标。如果与抗CCP抗体联合诊断，可以提高类风湿关节炎的早期诊断。
      影像学检查技术中关节X线检查是最常用的临床检查，典型的表现是近端指间关节的梭形肿胀、关节面模糊或毛糙及囊性变。晚期出现关节间隙变窄甚至消失。本病早期可见关节的骨质疏松，晚期可由关节炎症及废用而致普遍性骨质疏松。但是在早期类风湿关节炎中诊断的敏感性比较差。CT检查对关节间隙的分辩能力优于MRI，对需要分辩关节间隙、椎间盘、椎管及椎间孔的类风湿关节炎患者可选用CT检查。MRI对早期发现关节骨质破坏很有帮助。已经证明，MRI可很好地分辨关节软骨、滑液及软骨下骨组织。发病4个月内即可通过MRI发现关节破坏的迹象。
      纵观类风湿关节炎诊疗的发展不难看出，近20年来，该病的研究已经有了历史性的改变。诊疗理念已经由诊断疾病、缓解症状、减轻病人痛苦，发展到早期诊断、抑制病情发展、完全缓解疾病。

《临床实验室》：栗教授，我一直分不清类风湿关节炎和骨关节炎之间的具体区别，您能帮忙解释一下吗？
栗教授：这个问题提得非常好，类风湿关节炎和骨关节炎是完全不同的两种病，发病机制和临床表现都不同，包括治疗上也是完全不同的，因此这两种病不一样。
      类风湿关节炎主要表现为以小关节，双手为主，对称持续性的关节肿痛，病人早上起来会有关节僵硬，出现发烧、皮下结节，检查血中会出现一些类风湿相关抗体，X线检查主要是关节的破坏。
      骨关节炎主要表现为大关节，比如膝关节、髋关节等，手上一般是靠近指甲的关节容易出现病变，一般不会肿得很厉害，也没有全身的表现，比如说发烧、皮下结节等，如果出现了，那可能是出现了感染或肿瘤等。骨关节炎本身不会出现这些表现，同时病人血中也很少出现抗体，如果出现抗体了要考虑是类风湿的可能性。

《临床实验室》：类风湿关节炎被很多人称为“不死的癌症”，现在还是这种状态吗？
栗教授：像我前面提到的，现在经过规范的个体化用药，类风湿关节炎患者可以完全控制病情。你们的栏目侧重于临床检验，此方面的临床治疗就不太详细介绍了，我只说一下治疗现状：与以往比较单药的临床研究不同，RA的治疗研究逐渐步入了药物研究与策略研究并重的时代。经过长期临床实践研究，RA的治疗策略越辩越明，早期治疗、联合用药及个体化方案以使患者获得长期临床缓解成为治疗RA追求的目标。主要包括如下几点：
      1. 诊断明确就用药。实践证明，RA的治疗应坚持早期治疗，越早越好。
      2. 联合用药效果好。尽管少数轻症病人单用一种慢作用抗风湿药就可能有效，但不少类风湿关节炎都需要同时应用两种或两种以上的慢作用抗风湿药才能使病情得到控制。而且研究证实，联合用药的治疗效果明显优于单一用药，且其药物不良反应发生率也没有明显增加。因此，在注意避免药物不良反应的同时，患者应接受足量、足疗程的慢作用抗风湿药联合治疗。
      3. 坚持个体化原则。在药物治疗上要特别注意患者的个体差异：对重症RA或血清中有高滴度自身抗体及多种自身抗体阳性者，应给予二联或三联慢作用抗风湿药；对年轻的患者应避免使用雷公藤；对于经正规慢作用抗风湿药治疗无效等难治性患者，可采取免疫净化（如免疫吸附）等治疗；对关节腔积液者应及时给予穿刺抽液和关节腔内注射治疗，但应注意用药次数不可过多。
      在治疗上还应根据患者的病情程度、有无伴随疾病以及肝、肾功能等，选择双氯芬酸、美洛昔康或塞来昔布等非甾体类抗炎药，而不应每位患者都使用同一种药物。当患者的病情改善时应将药物减量，争取以较小的剂量予以治疗。同时，还应注意根据每一种非甾体抗炎药的特点并结合患者的个体差异用药。
      慢作用抗风湿药可阻止RA患者关节病变进展，若应用得当，可使大多数患者的病情完全缓解。这些药物包括甲氨蝶呤、来氟米特、羟氯喹及柳氮磺吡啶等。大量的临床研究证明，慢作用抗风湿药联合应用可使大部分重症患者的病情得到控制。
      4. 切忌乱用激素。激素并不是RA的首选药物，而且多数RA患者也不需要激素治疗。一般来说，正确使用非甾体抗炎药并联合慢作用抗风湿药，可使大多数患者的病情得到控制。只有少数患者在非甾体抗炎药疗效欠佳或不能耐受，作为过渡治疗时才需要考虑使用激素。而且即使患者具有使用激素的适应症，也应尽可能使用小剂量，并尽快减量或停用。在部分患者出现反复的关节腔积液时，原则上可采用关节腔内注射曲安奈德等，但两次注射间隔不应少于3个月。

《临床实验室》：国际类风湿关节炎的实验研究热点主要集中在哪些方面？
栗教授：不少研究发现，瓜氨酸化蛋白可直接促进小鼠关节炎发生，并诱导产生针对瓜氨酸蛋白的抗体。此外感染与瓜氨酸化现象的相关性得到初步证实。除诱导瓜氨酸化现象外，感染与RA发病相关的证据还包括TLRs在RA的滑膜中过度表达，从而诱导持续的关节病变。近年的研究认为，吸烟是RA发生的风险预测因素之一。病程在12周以内的极早期RA患者中，吸烟者所占比例为非吸烟者的3倍，且88%吸烟患者的抗瓜氨酸蛋白/多肽抗体（ACPA）阳性，明显高于非吸烟者。感染、吸烟等环境因素与瓜氨酸化现象之间相互作用导致RA发病的机制值得继续深入研究。
      遗传学背景是RA发病的另一重要因素，Natural Genetics等杂志上连续发表了多篇与RA发病的遗传学相关的研究。除IL2RA、CCL21、AFF3等过去已知的相关基因多态性位点，最新研究还发现CCR6、IL-6ST、SPRED2、RBPJ等位点也可能与RA发病相关。
      此外，IL-22、IL-27等细胞因子的不平衡、DKK/Wnt、LXR等信号传导通路的异常、血清和滑膜蛋白表达谱的异常与RA炎症及骨破坏的关系也是RA研究的热点。
      通过检测患者血清蛋白质指纹图谱的峰值，也就是PEAK，来直接判定患者是否是类风湿关节炎，因为类风湿关节炎和其他疾病的蛋白质图谱的峰值是不一样的，其特异性达到90%以上，现在还没有一种特异性抗体达到这个水平。

《临床实验室》：您对国内实验室在检测类风湿关节炎上有何建议？
栗教授：类风湿关节炎的实验室检测指标的特异性我认为可以分为三个水平。
      一、特异性抗体检测，例如上面提到的抗CCP抗体和抗突变型瓜氨酸化波形蛋白（MCV），特异性都非常好。
      二、一般特异性检测，例如RF,特异性一般。
      三、非特异性检测，例如CRP,血沉等，对类风湿关节炎检测没有多大的帮助。所以我建议：国内有条件的实验室应开展特异性抗体的检测。

《临床实验室》：非常感谢您，栗教授！通过和您的交流，我们也更加感觉到检验和临床相结合的必要性，回去一定好好学习学习。
栗教授：我们也希望检验科和我们多交流，共同提高。