对血清肿瘤标志及其临床应用价值的再认识

炎风

从1846年Bence-Jones发现本周蛋白作为多发性骨髓瘤的实验室诊断依据以来，肿瘤标志的研究已有100多年的历史，但直到1963年Abelev发现甲胎蛋白（AFP），1965年Gold和Freeman发现癌胚抗源（CEA）以后，肿瘤标志的检测才在临床广泛应用。二十世纪七十年代以来随着单克隆抗体技术在肿瘤标志研究中掀起的高潮，发现了许多特异性较强、灵敏度较高、有一定临床价值的血清肿瘤标志上百种，受到国内外学者的高度重视。但经过20多年的临床实践，包括在肿瘤的筛查、诊断、疗效监测、预后判断等方面的应用，发现目前使用的血清肿瘤标志并没有想象的那么理想，其临床意义到底有多大？引起了医学界的争议，各国为此制定了“肿瘤标志的临床应用指南”来规范肿瘤标志的应用。
一、理想的肿瘤标志应该达到什么标准？
      理想的肿瘤标志应具有以下特性：
① 灵敏度高，使肿瘤能早期发现，早期诊断；
② 特异性好，即肿瘤患者为阳性，而非恶性肿瘤患者为阴性，因此能对良性和恶性肿瘤进行准确鉴别；
③ 能对肿瘤进行定位，即具有器官特异性；
④ 与病情严重程度、肿瘤大小或分期有关，即肿瘤越大或越晚期，肿瘤标志浓度越高；
⑤ 能监测肿瘤治疗效果，即肿瘤标志浓度增高或降低与治疗效果密切相关；
⑥ 能监测肿瘤的复发，即肿瘤治疗后肿瘤标志浓度降低，肿瘤复发时明显升高；
⑦ 能预测肿瘤的预后，即肿瘤标志浓度越高，预后越差，反之亦然。但至今还没有一种肿瘤标志能完全满足上述要求。
二、血清肿瘤标志检测阳性就是肿瘤吗？
      回答是否定的。因为目前常用的血清肿瘤标志既存在于肿瘤患者，也存在于正常人群和非肿瘤病人的血液和体液中，在诊断恶性肿瘤时其灵敏度和特异性尚不够高，故目前主要应用于肿瘤的辅助诊断；不能单凭肿瘤标志超过参考范围来进行筛查和诊断。
      2011年乐志安等在中华检验医学杂志11期发表的“检测健康体检者中糖抗原19-9的意义”的文章中写道，从2007年到2009年在浙江大学附属邵逸夫医院进行健康体检者36924名，用罗氏公司COBASE601（电化学发光法）进行CA19-9测定，参考值上限为37kU/L，其中升高者668人，阳性率为1.81%。其后在1~6个月内对596人进行了复查，发现548人CA19-9仍然升高，因此，对他们进行了彻底的肿瘤筛查，发现12例恶性肿瘤，仅占阳性总人数的2.2%（其中胰腺癌2例，肝癌2例，结肠癌3例，甲状腺癌2例，胆管癌1例，乳腺癌1例，卵巢癌1例），312例为良性疾病（包括胆囊疾病71例，肝脏疾病68例，女性生殖系统疾病64例，甲状腺疾病53例，胃肠疾病31例，糖尿病11例，其他疾病14例），224例体检者无异常发现。
      从这篇报道中至少让我们看到了三个问题，一是CA19-9不适宜在健康人群中进行肿瘤筛查；二是CA19-9阳性不一定就是胰腺癌；三是许多健康人和良性疾病患者CA19-9也可升高，占到97.8%。如果将CA19-9阳性与肿瘤联系起来，会把这些人吓坏了。
     另外，2011年陈筱筱等在中华检验医学杂志第9期发表的“鳞状细胞癌抗原在各种皮肤病中表达的临床意义”一文中报道，2008年~2010年4月在浙江大学附属第二医院皮肤科住院的324例皮肤病患者中，用雅培公司i2000型化学发光仪进行鳞状细胞癌抗原（SCCA）测定，≥1.5μg/L为阳性。结果湿疹组73例，阳性率为78.1%；银屑病组51例，阳性率为92.2%；红皮病组25例，阳性率为100.0%；结缔组织疾病组60例，阳性率为8.4%；皮肤感染性疾病组66例，阳性率为7.6%；健康对照组30例，阳性率为6.7%。许多文献中都介绍SCCA是用于鳞癌较好的特异性肿瘤标志，只是灵敏度偏低。但这篇文章告诉我们，许多皮肤病中SCCA的阳性率甚至超过了鳞癌，同时也再次说明肿瘤标志阳性并不一定是肿瘤。
三、血清肿瘤标志检测阴性就一定不是肿瘤吗？
      回答也是否定的。以甲胎蛋白(AFP)为例，它是目前公认的诊断原发性肝癌最有价值的肿瘤标志，并且在原发性肝癌的早期发现和筛查方面有重大价值。但据上海东方肝胆外科医院统计，经病理证实为肝癌的患者1013例, 以AFP>20μg /L作为诊断原发性肝癌的标准，其阳性率为68.8%，有31.2%的肝癌患者检测结果为阴性。为什么会出现假阴性呢？究其原因是有些类型的肝癌细胞不分泌AFP。因此，单独用AFP来筛查和诊断原发性肝癌会出现假阴性而漏诊，为解决这一问题，临床上常常会将AFP联合B超来进行检查，并要求我们继续寻找提高肝癌诊断阳性率的其它肿瘤标志。
四、血清肿瘤标志可以用于肿瘤的筛查吗？
      目前国内比较一致的意见是，甲胎蛋白(AFP)和前列腺特异性抗原(PSA)可以用于高危人群筛查。但AFP用于筛查原发性肝癌时要结合肝脏超声检查。高危人群以乙型肝炎病毒（HBV）和（或）丙型肝炎病毒（HCV）感染者、嗜酒者以及有肝癌家族史者为主，筛查可从35岁开始，一般每半年检查一次。PSA用于筛查前列腺癌要结合直肠指诊，高危人群以中、老年男性为主，筛查年龄可从50岁开始；前列腺癌高危人群（如有前列腺癌家族史的男性）可从45岁开始，一般每年检查一次。
      血清CA125不用于无症状妇女的卵巢癌筛查，但对于有遗传性综合征的妇女，可用血清CA125结合阴道超声检查以早期发现卵巢癌。其他血清肿瘤标志，由于特异性不够强，敏感性不够高，暂不适合于肿瘤的筛查。
五、肿瘤标志升高的原因？
      肿瘤标志是指在恶性肿瘤的发生和增殖过程中，由肿瘤细胞产生的或是由机体对肿瘤细胞反应而异常产生和/或升高的，反映肿瘤存在和生长的一类物质，包括蛋白质、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因产物等，存在于病人的血液、体液、细胞或组织中。许多因素都可能引起肿瘤标志升高，除了肿瘤以外，其他疾病如慢性肝病、慢性肾病、胆石症、胰腺炎、结核病、糖尿病、生殖系统疾病、甲状腺疾病、胃肠道疾病、皮肤病等，甚至少数正常人也都可能出现肿瘤标志升高的现象。因此有人不同意“肿瘤标志”这个名词，怕它误导我们的临床思维，并引起不必要的恐慌。有一些药物可引起肿瘤标志升高，如肿瘤靶向治疗中使用的药物单抗，它是一种人鼠嵌合性抗体，会使人体产生嗜异性抗体，导致肿瘤标志检测时出现假阳性。还有一些常用的生物制剂如破伤风抗血清、狂犬疫苗、胸腺肽等，它是动物的免疫血清或从培养的动物细胞中提取出来的，使用后也会使人体产生免疫抗体，肿瘤标志检测时会产生非特异性反应而出现假性升高。还有人体的生理变化如月经期和妊娠早期CA125可增高；妊娠期AFP明显升高；不良嗜好如抽烟者CEA可有升高等。其他还有实验室分析前、分析中、分析后的因素也会影响肿瘤标志的检测结果，这里就不一一列出。
      肿瘤标志检测结果超过参考值范围时，最好先复查，如果持续升高，在排除其他升高的各种原因后，就要高度怀疑是否有肿瘤。要到专科医院或找专科医生进行咨询，找出肿瘤标志升高的原因，可以做X线拍片、CT、钼靶、B超、PET-CT、胃镜、肠镜等检查，只有查到了肿瘤才能说患有肿瘤，对肿瘤组织进行活检后才能说是恶性肿瘤还是良性肿瘤。假如是癌症患者手术后发现标志物持续增高，就要考虑手术切除不彻底，有残余肿瘤组织存在或肿瘤复发的可能性。
六、不同医院检测肿瘤标志的结果可以互认吗？
      回答是：目前还有一定的困难。原因是肿瘤标志检测的方法很多，包括放射免疫测定法、酶联免疫测定法、化学发光免疫测定法、酶联发光免疫测定法、电化学发光免疫测定法、蛋白芯片法等。采用的检测方法不同，试剂不同，结果会有差异。另外一个原因是，缺乏国际标准品。目前国际标准品仅有AFP，CEA，PSA和hCG四种（见附表1），而CA系列的肿瘤标志物还没有国际标准品，因此不同医院的检测结果差异较大，从卫生部临床检验中心发布的全国肿瘤标志物室间质量评价表中可见一斑，这里摘录几个数据来说明这一问题，见附表2、3。
      因此，不同医院检测肿瘤标志的检测结果只可以供参考。在肿瘤标志连续检测、判断疗效或复发监测时应使用同一检测系统进行，以保证测定结果的可比性。
七、国外的肿瘤标志检测参考值范围在国内适用吗？
      肿瘤标志参考值范围：不同地区、不同人群、不同方法、不同试剂、不同设备肯定会有一些差别，只是差别的大小而已。现在国内使用的肿瘤标志检测参考值基本上多是国外的，我们许多实验室是在用外国人制造的仪器和试剂对中国人进行检测，用外国人的参考值来衡量中国人的检测结果是否正常，这本身就不够科学。以前，由于条件的限制，没有作出中国人自己的参考值，暂时使用外国公司提供的参考值是可以理解的，随着我国经济条件的改善，作出中国人的肿瘤标志参考值已提上议事日程。目前在我国肿瘤标志参考区间公布以前，各实验室宜建立自己的参考值或对现在使用的参考值进行验证，以适合本地区、本医院的临床实践。
小 结
      “肿瘤标志”顾名思义，这个指标与肿瘤有一定的联系，一张阳性的报告，会引起病人的恐慌，因此，它又是一个特殊的检测项目。作为一个检验工作者，应该认真负责地对待这项检查，要全面了解肿瘤标志的现状，临床应用价值和它的局限性，以及分析前、中、后的影响因素。认真学习国内外的“肿瘤标志临床应用指南”，加强与临床沟通，规范肿瘤标志的使用，使我国肿瘤标志的临床应用健康发展。